制备N‑(4‑硝基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯和N‑(4‑氨基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯的新方法技术

本发明专利技术提供制备化合物N‑(4‑硝基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯和N‑(4‑氨基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯的新方法，所述化合物是用于制备关键中间体N‑(4‑甲磺酰基氨基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯的新中间体，用于制备N‑(3‑{(1R,2S,7R,8S)‑3‑[(4‑氟苯基)甲基]‑6‑羟基‑4‑氧代‑3‑氮杂三环[6.2.1.0

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的新方法相关申请的交叉参考本申请要求2013年1月14日提交的美国临时专利申请序列号61/751,999的优先权，其通过引用全文纳入本文。
本专利技术提供制备化合物N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的新方法，所述化合物是用于制备关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的新中间体，用于制备N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-4-氧代-3-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-5-烯-5-基}-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺，商业名为赛戳布韦(Setrobuvir)，是一种用于治疗丙型肝炎的化合物。本专利技术还涉及用于制备赛戳布韦的新中间体化合物，具体为N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯。
技术介绍
丙型肝炎是全球主要健康问题。世界卫生组织估计有1.70亿人是丙型肝炎病毒(HCV)的慢性携带者，仅仅美国就有4百万携带者。美国的HCV感染占慢性肝病的40％，并且HCV疾病是肝脏移植的最常见原因。HCV感染引起慢性感染，并且约70％的感染者会发展为肝脏的慢性组织学变化(慢性肝炎)，有10-40％的肝硬化风险，并且估计有4％的肝细胞癌终生风险。CDC预计美国每年有35,000例HCV感染的新病例，并且有约1万人由于HCV疾病死亡。赛戳布韦，5,6-二氢-1H-吡啶-2-酮化合物，具体为N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-4-氧代-3-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-5-烯-5-基}-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺(美国专利7,939,524，其通过明确引用纳入本文)是用于治疗HCV的化合物之一。美国专利7,939,524和WO2010/42834都公开了赛戳布韦以及其制备方法。赛戳布韦的制备中的关键中间体为N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯。制备用于制备赛戳布韦的该中间体的多种方法示于美国专利7,939,524和WO2010/42834，但这些途径有一些缺点。例如WO2010/42834中，富电子二氨基苯中间体2,5-二氨基-苯磺酰胺的生产会出现生色问题，则需要在下个中间体中减少该问题，或者其会导致最终产品(赛戳布韦)中的颜色问题。此外，WO2010/42834的途径还会导致氯杂质(通过LC/MS在关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯中鉴定)。因此，需要通过关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯制备赛戳布韦的新方法，以避免富电子二氨基苯中间体的生成，和赛戳布韦中可能的颜色问题，以及消除关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯中的氯杂质。
技术实现思路
本专利技术公开用于制备赛戳布韦的中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的制备方法，以及用于生产关键中间体N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的新中间体化合物。因此，本专利技术提供制备中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的方法，其中本专利技术还提供用于制备中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的新中间体化合物，其中所述两种新中间体化合物是N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(III)和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)。本专利技术还提供制备中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的方法，包括a.使2-氨基-5-硝基苯磺酸(I)与磷酰氯反应，然后与氨水反应，形成2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(II)，b.在没有任何碱存在下，向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(II)加入3-氯-3-氧基丙酸甲酯，以形成N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(III)，c.在极性质子惰性溶剂或极性质子惰性溶剂混合物存在下，通过催化剂还原N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(III)，以形成N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)，和d.通过向N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)和吡啶的悬浮液中添加甲磺酰氯来使N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)甲磺酰化，以形成中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)。本专利技术还提供制备中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的方法，包括a.使2-氨基-5-硝基苯磺酸(I)与磷酰氯反应，然后与氨水反应，以形成2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(II)，b.在没有任何碱存在下，向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺(II)加入3-氯-3-氧基丙酸甲酯，以形成N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(III)，c.在极性质子惰性溶剂或极性质子惰性溶剂混合物存在下，通过催化剂还原N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(III)，以形成N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)，其中所述质子惰性溶剂选自下组：DMF、DMA、THF、NMP或其溶剂混合物，更优选是溶剂混合物，和d.通过向N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)和吡啶的悬浮液中添加甲磺酰氯来使N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)甲磺酰化，以形成中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)。专利技术详述本专利技术涉及中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的新制备方法，所述化合物用于制备N-(3-{(1R,2S,7R,8S)-3-[(4-氟苯基)甲基]-6-羟基-4-氧代-3-氮杂三环[6.2.1.02,7]十一碳-5-烯-5-基}-1,1-二氧代-1,4-二氢-1λ6,2,4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺——商品名赛戳布韦——用于治疗丙型肝炎的化合物。本专利技术还涉及用于制备中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(V)的新中间体化合物，具体是N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(III)和N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯(IV)。本专利技术新方法相对US7,939,524和WO2010/42834中所述的途径而言具有两个主要优点。第一优点为：新途径避免了二氨基苯中间体(WO2010/42834原始合成途径，化合物VII)。该富电子中间体易于产生颜色，则需要在下个中间体减少该问题，否则其会造成赛戳布韦中的颜色问题。第二优点是：新途径会消除如WO2010/42834所述途径制备的中间体化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备化合物N‑(4‑甲磺酰基氨基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯的方法，包括a.使2‑氨基‑5‑硝基苯磺酸与磷酰氯反应，以形成2‑氨基‑5‑硝基苯磺酰胺，b.在不存在任何额外碱的情况下，向2‑氨基‑5‑硝基苯磺酰胺加入3‑氯‑3‑氧基丙酸甲酯，以形成N‑(4‑硝基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯，c.在极性质子惰性溶剂存在下，通过催化剂还原N‑(4‑硝基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯，以形成N‑(4‑氨基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯，和d.通过向N‑(4‑氨基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯和吡啶的悬浮液中添加甲磺酰氯来使N‑(4‑氨基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯甲磺酰化，以形成化合物N‑(4‑甲磺酰基氨基‑2‑氨磺酰基‑苯基)‑丙酰胺酸甲酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.01.14 US 61/751,9991.一种制备化合物N-(4-甲磺酰基氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯的方法，包括a.使2-氨基-5-硝基苯磺酸与磷酰氯在75-80℃反应并加入氨水溶液，以形成2-氨基-5-硝基苯磺酰胺，b.在不存在任何额外碱的情况下，向2-氨基-5-硝基苯磺酰胺加入3-氯-3-氧基丙酸甲酯，以形成N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯，c.在极性质子惰性溶剂存在下，通过催化剂还原N-(4-硝基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯，以形成N-(4-氨基-2-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺酸甲酯，和d.通过向N...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·朱，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH