本发明专利技术涉及一种超临界抗溶剂结晶技术制备依托泊苷超细微粒的方法。制备得到具有改善溶出度的依托泊苷超细微粒。通过改变药物溶剂种类、溶液浓度、结晶压力、结晶温度以及溶液进样流速等可有效的控制药物微粒粒径，制备得到微粒粒径在1～10μm范围。通过本发明专利技术方法制备得到的依托泊苷超细微粒的溶出度得到了显著的提升。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备依托泊苷超细微粒的方法，具体地说是应用超临界流体结晶技术制备依托泊苷超细微粒的方法。
技术介绍
依托泊苷是一种细胞周期特异性抗肿瘤的药物，一般用于治疗小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、胃癌、卵巢癌和食管癌等。依托泊苷属于鬼白脂类半合成衍生物，它的水溶性较差(常温下溶解度为58.7mg/L，37°C时的溶解度为148?153mg/L)，其溶出速率也非常慢，低于0.0lmg/(min.cm2)。药物活性成分在胃肠道消化液中的溶解度和吸收性决定了口服用药的生物利用度，而难溶性药物或水不溶性药物不能有效地溶解于胃肠液中，所以为了提高难溶性药物的生物利用度，必须先提高药物的溶解性和溶解速度。药物微粉化能显著提高药物微粒与溶出介质的接触面积，从而直接提高难溶性药物的溶解性和溶出速率。常用的药物微粉化技术有研磨法、喷雾干燥法、重结晶法，气流粉碎法、冷冻干燥法等，但这些方法存在有机溶剂残留、产品粒径分布宽，易变性等缺点。超临界抗溶剂结晶技术(supercritical ant1-solvent, SAS)用于制备药物微粒可以避免传统方法的缺点。作为SAS方法的一种，超临界CO2的压缩抗溶剂沉淀法(precipitat1n witha compressed ant1-solvent method, PCA)应用尤其广泛，该方法得到的药物微粒粒径小且粒径分布窄；其次，有机溶剂残留远远低于药典规定含量，大大降低了药物毒副作用；该方法尤其适用于热敏性药物的微粉化。由于以上诸多优点，近些年SAS法已迅速受到国内外学者的广泛研究关注。超临界流体具有许多优良的特性，其密度和溶解性类似于液体，黏度和扩散系数则接近于气体。其中超临界二氧化碳是最常用的超临界流体，二氧化碳的临界温度为31.06°C，临界压力为7.38Mpa，条件相对较温和；并且具有绿色环保、无毒、黏度低、扩散性好，以及溶解性强等优点，因而超临界0)2被广泛应用于药物微粒的工艺制备。超临界0)2抗溶剂结晶法制备药物微粒是以超临界CO 2作为抗溶剂，当药物溶液进入结晶釜中时，超临界CO2与溶液中有机溶剂迅速混溶，而溶液中的药物不溶或者少量溶于混溶剂中，此时超临界0)2的强扩散能力使溶剂迅速稀释膨胀，原溶质瞬时达到过饱和状态，从而使溶质成核析出形成超细微粒。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种制备依托泊苷新剂型的方法，具体是采用PCA法来制备依托泊苷以减小药物粒度，从而提高难溶性药物的生物利用度。本专利技术中，制备药物微粒的过程变量包括药物溶剂种类、溶液浓度、结晶压力、结晶温度以及溶液进样流速等。具体工艺参数如下:(I)使用丙酮、二氯甲烷或甲醇为溶剂，溶液浓度范围均在5?20mg/mL ；⑵结晶釜内CO2压力在7?18Mpa，结晶温度在32?50°C ; (3)依托泊苷溶液进样流速在0.5?3mL/min，CO2流量为 I ?5L/min。本专利技术方法制备得到的依托泊苷微粒粒径在I?10 μ m，而原料药的粒径在30?80 μ m，药物粒径明显减小。 本专利技术制出的药物超细微粒溶解性能得到了明显改善。通过溶出度测试，经过3h，优选药物微粒的累计溶出率达到85%，相比原料药提升了 3倍以上。【附图说明】图1是PCA过程的装置示意图，ICO2 栗，2C02 储罐，3恒温水浴，4C02预膨胀储罐，5高效液相栗，6结晶釜，7放空阀，8微调阀，9溶剂回收器，10转子流量计；图2是依托泊苷原料药和PCA法制备的优选工艺微粒的溶出度对比曲线图；图3是原药(A)和微粒⑶的粒度分布图。【具体实施方式】下面对本专利技术的实施方法作进一步详细描述如图1装置图所示，首先检查整个实验系统的气密性，开启低温恒温槽，启动CO2储罐和结晶釜的加热控制器，设定相应的温度。当温度稳定后，设定CO2储罐和结晶釜内需要达到的压力，并打开0)2钢气瓶和结晶釜顶部的CO 2进气阀，通过低温恒温槽使CO 2降温，同时经过空气压缩栗压缩，使得CO2进入储气罐，在储气罐内预热的CO2从釜顶进入结晶釜内，此时结晶釜内压力不断升高。升压过程中同时打开0)2出口阀门，调节微调阀，排除空气5分钟。待结晶釜内压力和温度都达到预设值并稳定后，打开0)2出口阀门，保持恒定的排气量。然后打开高效液相栗，将预先配置好的依托泊苷有机溶液以设定的流速输送至结晶釜内。待溶液进样完毕后，停止高效液相栗，继续通入CO2气体30min以上，从而排除结晶釜内残留有机溶剂。最后关闭CO2进口阀，开始降压，待压力降为零，取出结晶釜内样品。实施例:称取依托泊苷原料药lOOmg，溶于1mL丙酮配置成溶液。设定结晶釜内压力lOMPa、温度40°C，并排除釜内空气。待压力温度恒定后，调节流量控制阀，保持CO2排气速度在10L/min，启动高效液相栗，溶液以lmL/min的速度输入结晶釜内，待溶液完全进入结晶釜内，保持进出气30min以上。随后关闭CO2进口阀，降压并取出样品。【主权项】1.一种采用超临界CO 2压缩抗溶剂沉淀法制备依托泊苷药物超细微粒的新技术，其特征在于，抗癌药物依托泊苷结合超临界CO2结晶装置制备得到了生物利用度更高的药物新剂型，通过改变操作过程变量如药物溶剂种类、溶液浓度、结晶压力、结晶温度以及溶液进样流速等，从而控制微粒形貌、粒度分布等；2.如权利I所述的制备依托泊苷超细微粒的方法，其特征在于使用丙酮、二氯甲烷或甲醇为溶剂，溶液浓度范围均在5?20mg/mL。3.如权利I所述的制备依托泊苷超细微粒的方法，其特征在于结晶釜内CO2压力在7?18Mpa，结晶温度在32?50°C。4.如权利I所述的制备依托泊苷超细微粒的方法，其特征在于依托泊苷溶液进样流速在 0.5 ?3mL/min，CO2流量为 I ?5L/min。【专利摘要】本专利技术涉及一种超临界抗溶剂结晶技术制备依托泊苷超细微粒的方法。制备得到具有改善溶出度的依托泊苷超细微粒。通过改变药物溶剂种类、溶液浓度、结晶压力、结晶温度以及溶液进样流速等可有效的控制药物微粒粒径，制备得到微粒粒径在1～10μm范围。通过本专利技术方法制备得到的依托泊苷超细微粒的溶出度得到了显著的提升。【IPC分类】A61P35/00, A61K9/14, A61K31/7048【公开号】CN105030683【申请号】CN201510397319【专利技术人】王志祥, 程月, 颜庭轩, 黄德春, 缪虹刚 【申请人】中国药科大学【公开日】2015年11月11日【申请日】2015年7月6日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种采用超临界CO2压缩抗溶剂沉淀法制备依托泊苷药物超细微粒的新技术，其特征在于，抗癌药物依托泊苷结合超临界CO2结晶装置制备得到了生物利用度更高的药物新剂型，通过改变操作过程变量如药物溶剂种类、溶液浓度、结晶压力、结晶温度以及溶液进样流速等，从而控制微粒形貌、粒度分布等；
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王志祥，程月，颜庭轩，黄德春，缪虹刚，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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