本发明专利技术提供一种作为肾病的预防和/或治疗剂有用的化合物。本发明专利技术人等对具有胰蛋白酶抑制活性的化合物进行研究，确认胍基苯甲酸酯化合物具有胰蛋白酶抑制活性，从而完成了本发明专利技术。本发明专利技术的胍基苯甲酸酯化合物能够作为低蛋白食疗法的代替药剂的肾病(例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等)的预防和/或治疗剂和/或作为胰蛋白酶参与的疾病(例如，慢性胰腺炎、反流性食道炎、肝性脑病、流行性感冒等)的预防和/或治疗剂使用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种作为药物组合物、例如肾病治疗用药物组合物的有效成分有用的 胍基苯甲酸酯化合物。
技术介绍
自古以来实行各种肾病（例如，慢性肾病、急性肾小球肾炎、急性肾损伤等）的低 蛋白食疗法。虽然尚未完全阐明其奏效机制，但是认为通过抑制食物来源的蛋白质摄取，主 要使来自蛋白质的（1)氮化合物减少从而减轻对肾小球的负担、（2)抑制引起肾损伤的尿 毒素物质的产生、（3)抑制磷、钾的累积、（4)抑制酸的产生等。到目前为止在临床试验中证 实了低蛋白食疗法的肾病进展延迟效果（(a) "The New England Journal of Medicine"， 1989 年，第 321 卷，第 26 期，第 1773 ~1777 页；（b) "American Journal of Kidney Diseases"，2003年，第41卷，第3期，第S31~S34页），在学会指南中也规定了肾病患者 的蛋白质摄取量（日本肾脏学会，"循证CKD诊疗指南2013"，2013年，第25~30页）。另 一方面，由于需要专业的知识、成本高、味道等进餐的顺应性低等，因此低蛋白食疗法具有 长期的严格的实践度低的问题。 已知抑制作为丝氨酸蛋白酶之一的胰蛋白酶的化合物对于该酶参与的疾病，例如 胰腺炎和反流性食道炎有用，实际上作为胰蛋白酶抑制剂的下述式（A)的甲磺酸卡莫司他 (以下，记为Camostat)(专利文献1)在临床中用于慢性胰腺炎和反流性食道炎。另外，报道 了该药在糖尿病动物模型中抑制白蛋白尿的效果（"N印hron"，1996年，第74卷，第4期，第 709~712页）、在各种各样的肾病患者中使尿蛋白排泄量降低（"ClinicalN印hrology"， 1989年，第32卷，第119~123页）。另外，胰蛋白酶也参与流行性感冒病毒的增殖。例如，病毒为了获得感染性，需要 在呼吸道、肠道上皮粘膜中通过胰蛋白酶而位于病毒表面的血球凝集素（HA)裂解为HA1和 HA2的2个亚基。报道了通过抑制胰蛋白酶而抑制该HA的裂解，病毒失去感染能力并抑制增 殖。即，胰蛋白酶抑制化合物也可以作为抗流行性感冒药使用（(a)"Antiviral Research"， 2011年，第92卷，第1期，第27~36页；（b) "彳>7少工 感染感受性奁 決? §個体?7°口亍7-七'群>7少工>妒脳症①発症機序（决定流感病毒的易感 性的个体的蛋白酶群和流行性感冒脑病的发病机制）"日本药理学期刊"，2003年，第122 卷，第45~53页）。 作为除了 Camostat以外表现出胰蛋白酶抑制作用的化合物，报道了下述式的化 合物（B)(专利文献2)、化合物（C)(专利文献3)、化合物（D)(专利文献4)、化合物（E)(专 利文献5)、化合物（F)(专利文献6)、化合物（G)(专利文献7)和化合物（H)(专利文献8)。 然而，它们都没有公开后述的本申请专利技术的式（I)的化合物或其盐。(式（C)中，A表示-Nd R2)等，&、私为H、碳原子数1~8的低级烷基、可以具 有取代基的芳烷基等。式（D)中，X表示氧原子或硫原子，R为氮杂 双环辛烷-5-基）等。式（E)中，R1表示氢原子或卤素原子，R2为-0C0R 3等。式 (F)中，A 表示（CH2)n或苯乙烯基，R2表示-NH(CH丄C00R4、-NHCH-(-R 5)-C00R4、-NH-C6H4-( CH 2)p-C00R4等，m表示2或3，p表示0或1的整数，R 4表示氢原子、低级烷基、取代或未取代 的苄基，R5为取代或未取代的苄基、甲氧基羰基甲基，该取代苄基的取代基是指卤素原子、 硝基、低级烷基、羟基、碳原子数2~6的低级烷氧基等。式（G)中，X表不低级亚烷基等， Y表示羰基等，A表示-NR6R7，R6和R7可以相同或相互不同，各自独立地表示氢原子、可以 具有取代基的低级烷基等，另外，R6与R7可以键合而形成可以具有取代基的环状氨基。式 (H)中，R 2表示取代苯基等，R3为各种取代基。其它符号参照各公报。） 另外，报道了化合物（J)作为具有抑制炎症性细胞因子的产生和游离的作用的胍 基化合物（专利文献9)。但是，未公开或启示后述的本申请专利技术的式（I)的化合物或其盐 的具体的化合物。 (式中，R表示胍基、脒基等，A1、A2和A3表示键等，L表示亚芳基等，X表示-coo-等， M表示亚芳基等；或具有选自氮原子、硫原子或氧原子中的1个以上杂原子，并且可以形成 稠环的2价的杂环基等，R 5表示氢原子等，R6表示-CR 12R13-(CH丄-R11等，R 12和R 13表示氢原 子等，R11表示-C00R 16等，R 16为氢原子等。其它符号参照该公报。） 另外，报道了化合物（K)作为作为花粉蛋白酶抑制剂有用的胍基化合物（专利文 献10)。但是，未公开或启示后述的本申请专利技术的式（I)的化合物或其盐的具体的化合物。(式中，R2策示ZT〇NRfcRfc基等，Z策示键等，R 5, 各自独立地表示氢原子、 C1~4的烷基、被C00R&基取代的C1~4的烷基、苯基、苄基、吡啶基等，R&表示C1~4的 烷基N苯基等。) 另外，报道了作为屋尘螨工夂二）蛋白酶抑制剂有用的胍基苯甲酸衍生物（L) (专利文献11)。但是，未公开或启示后述的本申请专利技术的式（I)的化合物或其盐的具体的 化合物。(式中，R2表示苯基、萘基、取代苯基或取代萘基，R3表示各种取代基。） 现有技术文献 专利文献 专利文献1:日本特开昭52-089640号公报 专利文献2:日本特开昭57-053454号公报 专利文献3:国际公开第1994/013631号专利文献4:日本特开平7-053500号公报 专利文献5:国际公开第1991/018869号 专利文献6:日本特开平8-048664号公报 专利文献7:国际公开第2011/071048号 专利文献8:国际公开第1997/037969号 专利文献9:日本特开平9-124571号公报 专利文献10:日本特开平10-306025号公报 专利文献11:日本特开平6-192085号公报
技术实现思路
专利技术所要解决的问题 本专利技术提供一种作为药物组合物、例如肾病的预防和/或治疗用药物组合物的有 效成分有用的胍基苯甲酸酯化合物。 用于解决问题的手段 通过进餐摄取的蛋白质在胃肠内通过各种各样的酶被分解，最终以氨基酸或肽的 形式被吸收至体内。在该蛋白质的分解过程中在胰脏产生并向小肠内分泌的胰蛋白酶为主 要的蛋白质分解酶，通过抑制该酶，可以期待抑制食物来源的蛋白质分解、以及抑制吸收而 模仿低蛋白饮食状态。即本专利技术人等认为在肠内作用的胰蛋白酶抑制剂有可能成为代替低 蛋白食疗法的药剂，对具有胰蛋白酶抑制活性的化合物进行了深入研究。结果发现：本专利技术 的胍基苯甲酸酯化合物具有胰蛋白酶抑制活性，作为代替低蛋白食疗法的药剂，对肾病的 预防和治疗有用，从而完成了本专利技术。 即，本专利技术涉及式（I)的化合物或其盐、以及含有式（I)的化合物或其盐和赋形剂 的药物组合物。 (式中， L1为键或-低级亚烷基_， L2为可以被取代的低级亚烷基， R1为可以被选自由可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环基本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)的化合物或其盐，式中，L1为键或‑低级亚烷基‑，L2为可以被取代的低级亚烷基，R1为可以被选自由可以被取代的芳基、可以被取代的芳香族杂环基和‑CO2H组成的组中的取代基取代的低级烷基或H、或者R1可以与键合的氮原子以及氮原子上的HO2C‑L2基成为一体而形成可以被‑CO2H取代的环状氨基，以及环B为萘二基、1,2,3,4‑四氢萘二基、2,3‑二氢茚二基、苯并噻吩二基、苯并呋喃二基或2,3‑二氢苯并呋喃二基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：藤安次郎，浅野亨，山木晋，金子统，小池由佳，今泉智祯，浦野泰治，佐藤知兴，笹村智司，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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