一种基于溢流原理的缓控释制剂体外缓释性能评价方法技术

本发明专利技术公开一种基于溢流原理的缓控释制剂体外缓释性能评价方法，采用带有上出口和下出口的容器作为释放池，将待检测药物和溶出介质放入释放池中，释放池内采用搅拌装置进行搅拌，通过蠕动泵从释放池下出口添加溶出介质；通过上出口溢流带走已溶解有药物的溶出介质以抵消药物吸收或代谢，并通过测定溢流出的溶出介质中所含的药物浓度、释放池体积和溢流量，计算药物缓控释速率、总的药物溢流量以及总释放量。本发明专利技术的方法可以准确地评价缓控释药物释放度，同时可根据药物有效血药浓度，评价缓控释制剂的有效释药时间，进而全面评价缓控释制剂的缓释性能。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于缓释、控释制剂的体外缓释性能评价
，具体涉及一种基于溢 流原理的缓控释制剂体外缓释性能评价方法。
技术介绍
缓释与控释制剂（Sustained and Controlled Release Prepgration)系指利用 适当辅料或采用特殊工艺，使药物的溶出和吸收延迟，从而达到延长作用时间目的的制剂， 均属长效制剂。这两类制剂都可达到：①延长作用时间，减少用药次数；②提供较平稳的血 药浓度，避免或减轻一般制剂引起的血药峰谷现象，保证了有效血药浓度，并可减轻因血药 浓度过高而引起的毒副作用。缓释制剂和控释制剂的区别在于：前者用药后能在较长时间 内持续释放药物以达到长效作用，释药量先多后少，以一级速度递减；后者在理论上是按零 级或接近零级速度释放药物，因此其疗效更为稳定。 缓释、控释制剂涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用 等。根据Noyes-Whitney溶出速度公式，常用于使药物缓慢释放的方法有：1.制成溶解度小 的盐或酯；2.与高分子化合物生成难溶性盐；3.控制粒子大小，药物微粒粒径大，溶出慢， 反之则快；4.药物包藏于溶蚀性骨架中，如以脂肪，虫蜡类等为基质的缓释片。以扩散作用 为主释放的药物主要有以水不溶性膜材包衣的制剂和水不溶性骨架片。利用渗透栗原理制 成的控释制剂通过形成半渗透膜，利用膜内外较大的渗透压差使药物饱和溶液缓慢流出， 达到均匀恒速释放药物。以离子交换作用释放得药物则结合于由水不溶性交联聚合物组成 的树脂上，当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等再规定条件下释 放的速度和程度。目前，中国药典（2010年版）采用的评价缓释制剂释放度的方法有转蓝 法、浆法、小杯法等，与普通药片评价方法相同，只是对溶出介质体系进行取样补加，其总量 基本维持不变，以药物释放量为评价指标，该方法无法模拟体内药物缓释环境中，因药物吸 收/代谢对释放体系浓度的影响，无法准确获得缓控释制剂的药物释放速率，及有效释药 时间。 国际上评价缓释、控释制剂常采用流通池法，流通池法最为关键的特点是在溶出 的全过程中都可以保持局部溶液中的任一时间溶液浓度远小于饱和溶液浓度，这样相对于 传统的溶出方法更接近体内环境。流通池法可分为循环式流通池法和开放式流通池法，（1) 循环式流通池法，体系浓度逐渐升高，人工体液无增无减，无法模拟药物的吸收/代谢，影 响缓控释制剂释放调节，无法准确评价药物释放速率。（2)开放式流通池法，其特点是使大 量新鲜的溶出介质不断经过被测样品，让固体随时与新鲜溶出介质接触而逐渐溶解到最后 溶尽为止，而此种条件下药物释放体系浓度较低与实际体内溶出环境药物浓度存在差异， 无法准确评价药物释放速率。两种方法均未能评价缓控释制剂有效释药时间。另外，如果 缓控释制剂涉及大分子物质，如蛋白质时，溶媒无法通过流通池独有的玻璃纤维滤过系统， 从而影响药物的释放状况，开放式流通池对溶出介质消耗很大。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述不足，本专利技术的目的是提供一种基于溢流原理的缓控释 制剂体外缓释性能评价方法，该方法解决了现有溶出方法在评价药物体外溶出性能时不能 模拟机体吸收/代谢循环导致的药物溶出环境浓度的降低，而影响药物释放速率，更无法 模拟体内的药物释放速率、缓控释制剂有效释药时间和全面评价缓控释制剂的缓释性能的 技术问题。 为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种基于溢流原理的缓控释制剂 体外缓释性能评价方法，采用带有上出口和下出口的容器作为释放池，将待检测药物和溶 出介质放入释放池中，通过蠕动栗从释放池下出口添加溶出介质；通过上出口溢流带走已 溶解有药物的溶出介质以抵消药物吸收或代谢，并通过测定溢流出的溶出介质中所含的药 物浓度、释放池体积和溢流量，计算药物缓控释速率、总的药物溢流量以及总释放量。 具体步骤包括： 1) 采用带有上出口和下出口的容器作为释放池，装有溶出介质的容器通过蠕动栗与释 放池的下出口相连通，释放池的上出口连通药液收集装置； 2) 将待检测药物和400~1500 mL溶出介质放入释放池中，在释放池内采用搅拌装置进 行搅拌；其中，控制释放池内的溶出介质温度在（37±0. 5) °C ; 3) 将溶出介质通过蠕动栗从释放池的下出口添加入释放池中，以释放池体积与人体血 液体积总量之比为基准，根据待检测药物的吸收或代谢速率，调整溶出介质的栗入速度，使 释放池中已溶解有药物的溶出介质从释放池的上出口溢流出，以抵消药物吸收或代谢； 4) 于不同时间点取溢流出的溶出介质，测定其中的药物浓度，根据测得的药物浓度和 对应的取样时间绘制释放曲线，并根据测得的药物浓度、释放池体积和溢流量，计算药物缓 控释速率、总的药物溢流量以及总释放量；通过分析测得的所述溢流出的溶出介质中所含 的药物浓度和药物的有效血药浓度，评价缓控释制剂的有效释药时间。 相比现有技术，本专利技术具有如下有益效果： 1、本专利技术针对现有溶出仪在评价药物体外溶出性能时，不能模拟机体吸收/代谢导致 的药物释放环境药物浓度降低，无法获知药物在体内的药物缓控释速率，无法评价缓控释 制剂的有效释药时间，无法全面评价缓控释制剂的缓释性能的技术问题，将我国药典规定 药物在一定量溶出介质中释放的原则与溢流原理相结合，通过溢流带走药物溶出介质以抵 消药物吸收/代谢，测定缓控释药物在溶出过程中的实时浓度，来评价缓控释药物体外释 放性能，体现了缓控释药物长时间缓释过程中机体溶出介质的代谢对药物释放的影响，更 全面的体现缓控释药物的释药过程。 2、本专利技术方法可以持续添加溶出介质，溢出溶有缓控释药物的溶出介质，通过调 节蠕动栗转速改变溶出液流量，使之药物流出量与药物吸收/代谢速率相匹配，同时降低 了体系药物浓度，使药物体外溶出环境更接近人体环境，同时获得更接近体内的药物缓控 释速率，缓控释制剂的有效释药时间，从而更全面评价缓控释制剂的缓释性能。 3、本专利技术方法搭建的试验装置中，可通过调节蠕动栗参数，来控制溶出介质的栗 入流速，使不同药物评价更接近人体代谢，具有操作简单的特点，且所用的测试药品和试验 设备均为常规产品，具有良好的可推广性。 4、对在采用本专利技术方法缓释过程中不同时间点所取得的药物浓度作曲线图，与 用中国药典标准方法测得的释放度曲线作比较，对比两种评价方法的实验结果，结果显示 模型药物只能在2-8 h时间段保持较高浓度，更加真实地反映了药物在机体代谢条件下能 维持有效释药时间。【附图说明】 图1为本专利技术采用溢流原理测定缓释、控释制剂体外缓释性能的装置图； 图2为硝苯地平标准品光谱扫描图； 图3为采用国家标准方法测定硝苯地平缓释片所测得的药物释放度； 图4为采用本专利技术溢流法测定硝苯地平缓释片实时浓度； 图5为采用本专利技术溢流法测定硝苯地平缓释片缓释速度。【具体实施方式】<当前第1页1 2 3 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于溢流原理的缓控释制剂体外缓释性能评价方法，其特征在于，采用带有上出口和下出口的容器作为释放池，将待检测药物和溶出介质放入释放池中，通过蠕动泵从释放池下出口添加溶出介质；通过上出口溢流带走已溶解有药物的溶出介质以抵消药物吸收或代谢，并通过测定溢流出的溶出介质中所含的药物浓度、释放池体积和溢流量，计算药物缓控释速率、总的药物溢流量以及总释放量。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王富平，蔡丽，詹泽建，陈忠敏，
申请(专利权)人：重庆理工大学，
类型：发明
国别省市：重庆;85