拉喹莫德钠晶体及其改进的制造方法技术

本发明专利技术提供了涉及结晶的拉喹莫德钠颗粒的混合物的主题，其中(i)>90％的拉喹莫德钠颗粒体积总量具有粒径≤40微米(ii)≥50％的拉喹莫德钠颗粒体积总量具有粒径≤15微米，其中有关堆积密度、轻叩密度和某些杂质的量方面满足一个或更多的进一步的要求。本发明专利技术还提供药物组合物，其包括一定量的拉喹莫德和BH-3-HLAQ、MCQ、MCQCA、MCQME、NEA和MCQEE的至少一种。本发明专利技术还提供了制备BH-3-HLAQ、MCQ、MCQCA、MCQME、MCQEE的方法和由所述方法制备的化合物。进一步提供了一种测试拉喹莫德样品是否含有不想要的杂质的方法。进一步提供了(a)制备经验证的包括拉喹莫德的药物组合物的方法，(b)分发经验证批次的包括拉喹莫德的药物组合物的方法，(c)验证一批次的含有拉喹莫德的药物产品的方法，和(d)制备包括拉喹莫德的经包装的药物组合物的方法，每个包括测定样品或批次中BH-3-HLAQ、MCQ、MCQCA、MCQME、NEA和MCQEE的至少一种的量。本发明专利技术还提供了使用BH-3-HLAQ、MCQ、MCQCA、MCQME、MCQEE作为参考标准以检测包含拉喹莫德的药物组合物中微量的杂质。最后，本发明专利技术提供了测定包括拉喹莫德的药物组合物中BH-3-HLAQ、MCQ、MCQCA、MCQME、MCQEE、5-HLAQ、螺-LAQ或3H-LAQ浓度的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

【技术保护点】
结晶的拉喹莫德钠颗粒的混合物，其中(i)拉喹莫德钠颗粒体积总量的90％或更多具有40微米或更小的粒径或(ii)拉喹莫德钠颗粒体积总量的50％或更多具有15微米或更小的粒径，其中a.所述混合物具有0.2g/ml到0.4g/ml的堆积密度；b.所述混合物具有0.40g/ml到0.7g/ml的轻叩密度；c.存在于所述混合物中重金属的量，相对于拉喹莫德钠的量，按重量计，不高于20ppm重金属；d.存在于所述混合物中5‑氯‑4‑羟基‑1‑甲基喹啉‑2(1H)‑酮(MCQ)的量相对于拉喹莫德钠的量，由HPLC测定，不高于0.15％；e.存在于所述混合物中5‑氯‑4‑羟基‑1‑甲基‑2‑氧‑1,2‑二氢喹啉‑3‑羧酸(MCQCA)的量相对于拉喹莫德钠的量，由HPLC测定，不高于0.15％；f.存在于所述混合物中甲基5‑氯‑4‑羟基‑1‑甲基‑2‑氧‑1,2‑二氢喹啉‑3‑羧酸酯(MCQME)的量相对于拉喹莫德钠的量，由HPLC测定，不高于0.12％；g.存在于所述混合物中甲基5‑氯‑4‑羟基‑1‑甲基‑2‑氧‑1,2‑二氢喹啉‑3‑羧酸酯(MCQME)的量相对于拉喹莫德钠的量，由HPLC测定，不高于0.10％；h.存在于所述混合物中N‑乙基苯胺(NEA)的量相对于拉喹莫德钠的量，由HPLC测定，不高于0.10％；或i.存在于所述混合物中N‑乙基‑4,5‑二羟基‑1‑甲基‑2‑氧‑N‑苯基‑1,2‑二氢喹啉‑3‑甲酰胺(5‑HLAQ)的量相对于拉喹莫德钠的量，由HPLC测定，不高于0.10％。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东·弗兰克尔，阿维塔尔·拉克泽尔，弗拉基米尔·罗菲，卡尔艾瑞克·詹森，乌尔夫·托马斯·弗里斯泰特，
申请(专利权)人：泰华制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列;IL