吡喃酮和吡啶酮衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供新型的抗流感药物的合成中间体即吡喃酮衍生物和吡啶酮衍生物、它们的制备方法、以及它们的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
吡喃酮和吡啶酮衍生物的制备方法本申请是基于申请日为2010年3月26日、申请号为201080023795.8、专利技术名称为“吡喃酮和吡啶酮衍生物的制备方法”的申请所提交的分案申请。
本专利技术涉及显示帽依赖性内切核酸酶抑制活性的新型抗流感药物的合成中间体即吡喃酮衍生物和吡啶酮衍生物、它们的制备方法、以及它们的使用方法。
技术介绍
流感是由于流感病毒的感染而引起的急性呼吸道感染。在日本，每个冬季有数百万人的类流感患者的报告，流感伴随着高罹患率和死亡率。在婴幼儿、老年人等高风险人群中是特别重要的疾病，老年人中，肺炎并发率高，老年人占了因流感而死亡的人数的大多数。公知的抗流感药物是：抑制病毒的脱壳过程的盐酸金刚烷胺(Symmetrel，商品名：金刚烷胺(Amantadine))或盐酸金刚乙胺(Flumadine，商品名：金刚乙胺(Rimantadine))、抑制病毒自细胞中出芽·释放的神经氨酸酶抑制剂即奥塞米韦(Oseltamivir，商品名：达菲(Tamiflu))或扎那米韦(Zanamivir，商品名：瑞乐沙(Relenza))。但是，出于对耐药株的出现或副作用的问题、以及病原性或致死性高的新型流感病毒的世界性大流行等的担心，人们希望开发出新型机理的抗流感药物。来自流感病毒的酶即帽依赖性内切核酸酶是病毒增殖所必须的，且具有宿主所不具有的病毒特异性酶活性，因此适合作为抗流感药物的靶。帽依赖性内切核酸酶的活性是：以宿主mRNA前体为底物、生成包含帽结构的9～13个碱基(帽结构的碱基不包含在该数目中)的片段。该片段发挥病毒RNA聚合酶的引物的功能，用于编码病毒蛋白的mRNA的合成。即，可以认为抑制帽依赖性内切核酸酶的物质是通过抑制病毒mRNA的合成来抑制病毒蛋白的合成，结果抑制病毒增殖。已报道的抑制帽依赖性内切核酸酶的物质有：氟他胺(flutimide，专利文献1以及非专利文献1和2)或4-取代2，4-二氧代丁酸(非专利文献3～5)等，但尚未在临床上作为抗流感药物使用。专利文献2～11和非专利文献6中记载了与显示帽依赖性内切核酸酶抑制活性的新型抗流感药物具有类似结构的化合物以及它们的制法。另外，非专利文献7～9中公开了吡喃酮衍生物和吡啶酮衍生物。现有技术文献专利文献专利文献1：GB第2280435号说明书专利文献2：国际公开第2007/049675号小册子专利文献3：国际公开第2006/088173号小册子专利文献4：国际公开第2006/066414号小册子专利文献5：国际公开第2005/092099号小册子专利文献6：国际公开第2005/087766号小册子专利文献7：国际公开第2005/016927号小册子专利文献8：国际公开第2004/024078号小册子专利文献9：国际公开第2006/116764号小册子专利文献10：国际公开第2006/030807号小册子专利文献11：日本国特许公开公报2006-342115号非专利文献非专利文献1：TetrahedronLett1995，36(12)，2005非专利文献2：TetrahedronLett1995，36(12)，2009非专利文献3：AntimicrobialAgentsAndChemotherapy，Dec.1994，2827-2837页非专利文献4：AntimicrobialAgentsAndChemotherapy，May1996，1304-1307页非专利文献5：J.Med.Chem.2003，46，1153-1164非专利文献6：Bioorganic&MedicinalChemistryLetters17(2007)5595-5599非专利文献7：JournalofOrganicChemistry1960，25，1052-1053页非专利文献8：TetrahedronLett1981，22(23)，2207非专利文献9：JournalofOrganicChemistry1991，56，4963-4967页
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术的目的在于提供新型的抗流感药物的合成中间体即新型的吡喃酮衍生物和吡啶酮衍生物、它们的制备方法、以及它们的使用方法。具体来说，可高效率地制备可用作抗流感药物的式(I)、式(II)或式(III)所例示的化合物等：[化学式1](式中，R1为羟基、任选被取代基组E取代的低级烷基氧基、任选被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基、任选被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基、任选被取代基组E取代的碳环低级烷基氨基、或任选被取代基组E取代的杂环低级烷基氨基，Z为CR12R13、或单键，Y为CH2、氧原子、或N-R14，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立，为氢、任选被取代基组E取代的低级烷基、任选被取代基组E取代的低级链烯基、任选被取代基组E取代的低级炔基、任选被取代基组E取代的碳环低级烷基、或任选被取代基组E取代的杂环低级烷基，R3和R5可以一起形成4～8元的任选被取代基组E取代的碳环式基、或任选被取代基组E取代的杂环式基，或者R7和R5可以一起形成4～8元的任选被取代基组E取代的杂环式基，这里，Z为单键时，R14和R10可以一起形成4～8元的任选被取代基组E取代的杂环式基；取代基组E：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代基、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、任选被取代基组F取代的碳环式基、任选被取代基组F取代的杂环式基、任选被取代基组F取代的碳环低级烷基氧基、任选被取代基组F取代的杂环低级烷基氧基、任选被取代基组F取代的碳环低级烷硫基、任选被取代基组F取代的杂环低级烷硫基、任选被取代基组F取代的碳环低级烷基氨基、任选被取代基组F取代的杂环低级烷基氨基、任选被取代基组F取代的碳环氧基、任选被取代基组F取代的杂环氧基、任选被取代基组F取代的碳环羰基、任选被取代基组F取代的杂环羰基、任选被取代基组F取代的碳环氨基羰基、任选被取代基组F取代的杂环氨基羰基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氧基羰基氨基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、和低级烷基磺酰基氨基；取代基组F：卤素、羟基、羧基、氨基、氧代基、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、和氨基保护基)。解决课题的手段本专利技术提供以下的项目。(项目1)式(X4)表示的化合物或其盐的制备方法，该方法包含以下步骤：(步骤B)使式(X2)表示的化合物与式(V2)表示的化合物反应，得到式(X3)表示的化合物的步骤：[化学式2](式中，R1d为氢、卤素、任选被取代基组E取代的低级烷基氧基、任选被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基、任选被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基或、-OSi(R1e)3，R1e各自独立，为任选被取代基组E取代的低级烷基、任选被取代基组E取代的碳环式基、任选被取代基组E取代的杂环式基、任选被取代基组E取代的碳环低级烷基、或任选被取代基组E取代的杂环低级烷基，R2d为氢、任选被取代基组E取代的低级烷基、任选被取代基组E取代的碳环低级烷基、或任选被取代基组E取代的杂环低级烷基，R3d为本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(X4’)或式(XA4’)表示的化合物或其盐的制备方法：式(X4’)或式(XA4’)中，R1d为氢、卤素或被苯基取代的C1‑C4烷基氧基；R2d为氢或C1‑C6烷基；R4d为C1‑C6烷基、或者被苯基取代的C1‑C4烷基；R4e各自独立，为氢、任选被取代基组E取代的低级烷基、任选被取代基组E取代的碳环式基、或任选被取代基组E取代的杂环式基，取代基组E：甲酰基、C1‑C4烷基氧基、杂环式基、C1‑C6烷基氧基羰基、苯基、任选被C1‑C6烷基氧基羰基或C1‑C4烷基取代的氨基、或者C3‑C8环烷基；该制备方法的特征在于：使式(X2)表示的化合物与式(V2)或式(VA2)表示的化合物、以及式(V2’)表示的化合物反应，式(X2)中，R3d为氢、任选被取代基组E取代的低级烷基、‑N(R3e)2、或‑OR3e，其中R3e各自独立，为任选被取代基组E取代的低级烷基、或者可以一起形成杂环式基，R1d、R2d和取代基组E与上述相同含义，式(V2)或式(VA2)中，R5d为氢、卤素、任选被取代基组E取代的低级烷基氧基、或‑O‑SO2‑R5e，其中R5e为任选被取代基组E取代的低级烷基、任选被取代基组E取代的碳环式基、或任选被取代基组E取代的杂环式基、任选被取代基组E取代的碳环低级烷基、或任选被取代基组E取代的杂环低级烷基，R4d、R4e和取代基组E与上述相同含义，NH4+Xd‑        (V2′)式(V2’)中，Xd‑为铵阳离子的抗衡阴离子。...

【技术特征摘要】
2009.03.26 JP 2009-075290;2009.06.15 JP 2009-142161.式(X4’)表示的化合物或其盐的制备方法：式(X4’)中，R1d为氢、卤素或被苯基取代的C1-C4烷基氧基；R2d为氢或C1-C6烷基；R4d为C1-C6烷基、或者被苯基取代的C1-C4烷基；该制备方法的特征在于：使式(X2)表示的化合物与式(V2)表示的化合物、以及式(V2’)表示的化合物反应，式(X2)中，R3d为氢、任选被取代基E取代的C1-C6烷基、-N(R3e)2、或-OR3e，其中R3e各自独立，为任选被取代基E取代的C1-C6烷基、或者可以一起形成杂环式基，取代基E：甲酰基、C1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：隅野幸仁，冈本和也，桝井盛泰，秋山俊行，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP