包含非晶西洛他唑的固体分散体制造技术

本发明专利技术涉及包含西洛他唑与甲基丙烯酸共聚物S和/或甲基丙烯酸共聚物L的固体分散体，其特征在于在口服给药后西洛他唑在胃肠道中保持呈非晶态一段时间。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含非晶西洛他唑的固体分散体。具体而言，本专利技术涉及包含西洛他 唑、以及甲基丙烯酸共聚物S和/或甲基丙烯酸共聚物L的固体分散体；和包含该固体分散 体的药物组合物。 此外，本专利技术还涉及制备该固体分散体和包含该固体分散体的药物组合物的方 法。
技术介绍
西洛他唑是如下式（1)中所示的6--3, 4-二 氢喹诺酮，其表现出对血小板聚集的高抑制作用、以及对磷酸二酯酶的抑制作用、抗溃疡活 性、降压作用、消炎作用等等(专利文献1)并由此作为治疗慢性动脉阻塞造成的各种缺血性 症状如溃疡、疼痛和寒冷的药物广泛应用于临床用途。并且，西洛他唑还另行批准为具有预 防脑梗死(除心源性脑梗死外）治疗后复发的指示的药物。 称为 Pletaal? OD 片剂 50mg、Pletaal? OD 片剂 IOOmIP Pletaal ?粉末 20% 的西洛 他唑片剂（OTSUKA PHARMACEUTICAL CO.，LTD.)已经发售。 通常，西洛他唑对于成年人每天口服给药两次，但是一直需要开发西洛他唑的新 型缓释制剂，其可以甚至通过一次给药而在肠道中缓慢但长时间地吸收，因为该药物的主 要对象是老年患者，必须减少副作用如头疼的发展。此外，还需要几乎不受食物影响的西洛 他唑的新制剂，因为西洛他唑易受食物影响，例如在饭后服用的西洛他唑的C nax和AUC分别 比空腹时高2. 3倍和1. 4倍。 对开发此类缓释制剂的目的来说，已经存在各种研究以改善难溶性药物西洛他唑 在下胃肠道中的释放控制和吸收(专利文献2至5)。 为了改善难溶性药物的溶解与吸收，通常，采用各种手段如微粉化(纳米-粒子 化)、用表面活性剂和油增溶以及固体分散法。 通过在惰性赋形剂中分散药物来进行该固体分散法，在许多情况下，药物以非晶 态存在于该固体分散体中。由此，固体分散法通常用作初始方法以制造非晶药物。作为制备 固体分散体的方法，一些方法是已知的，例如共沉淀法、喷雾干燥法、热熔法和热熔挤出法。 对于技术人员来说，其中最常用的方法是喷雾干燥法，但是其它方法很少使用。 专利文献6公开了将难溶性化合物分散在不溶于水的离子聚合物如Eudragit? 中，使得难溶性化合物的粉末可以稳定为非晶材料。并且，专利文献7公开了通过共沉淀 或热熔挤出称为ffiP的极其不溶性的咪唑烷衍生物与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 (HPMC-AS )来制备包含非晶化合物的固体分散体的方法。 通常，呈非晶态的化合物对水不稳定。特别地，呈非晶态的高结晶度化合物是不稳 定的，其已知可以通过吸收水分或通过用水悬浮容易地结晶。因此，在该制剂是例如在口服 给药后长期停留在胃肠道中的缓释制剂的情况下，一个巨大的挑战是抑制含有此类非晶化 合物的制剂在体内的结晶。 西洛他唑在水中具有极低的溶解度，并具有高结晶度，由此非常难以制备包含稳 定的非晶西洛他唑的固体分散体。即使可以通过工艺或配方的某些努力成功地制备包含非 晶西洛他唑的固体分散体，但当悬浮在水中时，西洛他唑将容易地结晶。因此，将非晶西洛 他唑应用于长期接触水的缓释制剂是非常困难的。 现有技术 JP 56 (I98I)-49378 A JP 2011-520774 A JP 2001-163769 A WO 2007/072908 JP 2011-500511 A JP 2000-095708 A JP 2〇1〇_526848 A。 专利技术概述 本专利技术的目的是提供一种包含西洛他唑的固体分散体，其特征在于具有极低的在水中 的溶解度和高结晶度的西洛他唑在口服给药后在胃肠道中保持在非晶态下一段时间。 本专利技术人已进行了深入研究并发现，通过热熔或热熔挤出一定比率的西洛他唑与作为 肠溶性聚合物的甲基丙烯酸共聚物S和/或甲基丙烯酸共聚物L的混合物，可以制备包含 在水性悬浮液中保持稳定非晶态的西洛他唑的固体分散体(挤出物)。基于这种新的发现， 已经完成了本专利技术。 本专利技术提供如以下至中所示的药物组合物及其用途。 固体分散体，其包含（i)西洛他唑和（ii)甲基丙烯酸共聚物S和/或甲基丙 烯酸共聚物L，其中西洛他唑以非晶态分散在所述甲基丙烯酸共聚物中。 的固体分散体，其通过热熔或热熔挤出制备。 的固体分散体，其通过热熔挤出制备。 至任一项的固体分散体，其中（i)西洛他唑和（ii)甲基丙烯酸共聚 物S和/或甲基丙烯酸共聚物L的比率按重量计为1:0. 5至1:3。 至任一项的固体分散体，其中（i)西洛他唑和（ii)甲基丙烯酸共聚 物S和/或甲基丙烯酸共聚物L的比率按重量计为1:1至1: 3。 至任一项的固体分散体，其中（ii)甲基丙烯酸共聚物S和/或甲基 丙烯酸共聚物L是甲基丙烯酸共聚物S。 至任一项的固体分散体，其中（ii)甲基丙烯酸共聚物S和/或甲基 丙烯酸共聚物L是甲基丙烯酸共聚物L。 药物组合物，其包含至任一项的固体分散体。 口服制剂，其包含的药物组合物。 制备固体分散体的方法，其包括： 热熔或热熔挤出（i)西洛他唑和（ii)甲基丙烯酸共聚物S和/或甲基丙烯酸共聚物 L，并随后 冷却并研磨所挤出的产品。 本固体分散体中的西洛他唑可以稳定地保持在非晶态，并且甚至当该固体分散体悬浮 在水中时，所含西洛他唑的全部或大部分可以保持在非晶态至少24小时。由此，预计在本 固体分散体中的西洛他唑可以在口服给药后在胃肠道中长时间保持在非晶态。 此外，本固体分散体具有非常强的耐酸性，因为其包含作为肠溶性聚合物的甲基 丙烯酸共聚物S和/或甲基丙烯酸共聚物L。这种性质使得该固体分散体不会溶解在胃中， 而是溶解在处于高PH范围的小肠下段中，同时经由甲基丙烯酸共聚物S和/或甲基丙烯酸 共聚物L在那里快速溶解的行为洗脱出西洛他唑。结果，预计本固体分散体使西洛他唑溶 解在胃肠道的下段中并改善西洛他唑的吸收。 附图概述 图1表示评价通过热恪挤出西洛他挫与甲基丙稀酸共聚物S (Eudragit? S 100)制备 的固体分散体在水性悬浮液中的稳定性的粉末X-射线衍射的分析结果。该粉末X-射线衍 射的顶部图样显示了使用喷射研磨的结晶西洛他唑的粉末X-射线衍射中的结果，该粉末 X-射线衍射的第二顶部图样显示了使用甲基丙烯酸共聚物S (Eudragit? S 100)的粉末 X-射线衍射中的结果，该粉末X-射线衍射的第三顶部图样显示了使用实施例3中制备的固 体分散体（〈150 ym)的粉末X-射线衍射中的结果，其中西洛他唑与甲基丙烯酸共聚物S的 比率为1:2,该粉末X-射线衍射的第四顶部图样显示了使用实施例3的固体分散体（〈150 ym)的粉末X-射线衍射中的结果，其以水性悬浮液形式在制备该悬浮液后在37°C下储存1 小时，该粉末X-射线衍射的第五顶部图样显示了使用实施例3的固体分散体（〈150 ym)的 粉末X-射线衍射中的结果，其以水性悬浮液形式在制备该悬浮液后在37°C下储存5小时， 并且该粉末X-射线衍射的底部图样显示了使用实施例3的固体分散体（〈150 ym)的粉末 X-射线衍射中的结果，其以水性悬浮液形式在制备该悬浮液后在37°C下储存24小时。 图2表示评价通过热熔挤出西洛他唑与甲基丙烯酸共聚物UEudragit? L 100)制 备的固体本文档来自技高网...

【技术保护点】
固体分散体，其包含（i）西洛他唑和（ii）甲基丙烯酸共聚物S和/或甲基丙烯酸共聚物L，其中西洛他唑以非晶态分散在所述甲基丙烯酸共聚物中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：川崎淳一，中村笃哉，镰田直兴，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP