一种含有盐酸普拉克索的口服固体组合物制造技术

本发明专利技术为克服盐酸普拉克索普通片剂及缓释片剂非恒速释药的缺陷，研究开发了盐酸普拉克索控释制剂，同时为了克服原料药盐酸普拉克索在制剂中含量低，不易混合均匀的缺陷，先将原料药制备成固体分散体。最后从防潮角度考虑，在半透膜包衣之后，包覆普通薄膜衣。所得盐酸普拉克索控释片制备方法简单，可采用常规制备方法生产具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种含有盐酸普拉克索的口服固体组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7％。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10％的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。盐酸普拉克索是一种非麦角类衍生物，高度选择性地作用DA-2受体，早期可以单独使用治疗帕金森病，晚期可与多巴胺合用治疗帕金森病。盐酸普拉克索由德国BoehringerIngelheim公司开发，1997年5月10日FDA批准盐酸普拉克索上市，商品名Mirapex，在美国由BoehringerIngelheim公司与Pharmacia公司共同销售。它是FDA在20世纪90年代中首次批准用于帕金森的药物，该药目前已在全球超过50个国家使用，并已于2007年在我国上市。盐酸普拉克索结构式如下：盐酸普拉克索是一种多巴胺受体激动剂，与多巴胺受体D2亚家族结合有高度选择性和特异性，并具有完全的内在活性，对其中的D3受体有优先亲和力。盐酸普拉克索通过兴奋纹状体的多巴胺受体来减轻帕金森患者的运动障碍。动物试验显示盐酸普拉克索抑制多巴胺的合成，释放和更新。盐酸普拉克索治疗不安腿综台征的作用机理尚未明确。神经药理学证据提示可能与多巴胺能系统有关。本品最早上市的是日服3次的普通制剂，由于患者服药困难，依从性差。另外，连续刺激多巴胺受体从而长效缓解症状，是治疗帕金森症的基本要求。因此，国外又上市了日服1次的普通缓释制剂。由于盐酸普拉克索普通片和缓释制剂是非恒速释药，药物的释放和吸收速率还受到病人体内胃肠液等因素的影响，故其血药浓度仍有较大的波动，难以控制和预料，具有一定的不确定性，其有效作用持续时间和副作用大小也因人而异，个体差异大，具有不可控性。渗透泵型控释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术。单室渗透泵(elementaryosmoticpump,EOP)是渗透泵控释片的第一代产品，也是各种类型渗透泵片的基础。该渗透泵片的结构为水溶性药物(溶解度5％～10％)及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制成一固体片芯，外包一层控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透压辅料的溶解，故此种片剂膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达4053～5066kPa，而体内渗透压仅为760kPa。由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯的药物溶尽。片芯中药物未完全溶解时，释药速率按恒速进行，当片芯中药物浓度逐渐低于饱和浓度，释药速率也逐渐下降至零。控制水的渗入速率即可控制药物的释放速率，而水的渗入速率取决于膜的通透性能和片芯的渗透压。一般EOP产品中有60～80％或更多的药物是以恒定速率释放，而且往往在零级释放前有30～60min的时滞。此种渗透泵片因片芯中含有提高渗透压的盐或糖，打孔后可吸湿，故常在开过释药孔的渗透泵片外面包上薄膜防潮。中国专利201110060788.1提供了一种盐酸普拉克索渗透泵型控释片，包括含药层和助推层。含药层由药物、促渗透活性物质和其他辅料组成；助推层由亲水膨胀聚合物、促渗透活性物质和其他辅料以及染色剂组成，再在双层片外以乙基纤维素-聚维酮为半透膜进行包衣，并在含药层用激光打一小孔，可选地进行薄膜包衣。此专利所述渗透泵片工艺复杂，需要压制双层片剂，普通片剂设备无法满足要求。
技术实现思路
针对上述现有技术的缺陷，专利技术人经过深入研究，得到一种处方和工艺简单，稳定性和重现性更好的含有盐酸普拉克索的口服固体组合物。并给出制备工艺将其制备成单室渗透泵片剂。从而实现盐酸普拉克索口服后，药物以零级动力学恒速释放，从而避免现有市售盐酸普拉克索普通片和缓释片的非恒速释药，减少药物血药浓度波动。该药物组合物的制备方法，方法简单，稳定好，易于工业化生产。本专利技术所述组合物以盐酸普拉克索为主药成分，由水溶性固体分散剂，半透膜包衣剂，渗透压促进剂，助渗剂，填充剂，粘合剂，润滑剂，普通薄膜包衣剂组成，可经过如下步骤进一步制备成渗透泵控释片剂：1)取盐酸普拉克索，水溶性固体分散剂，依次溶解于纯化水中，干燥得含有盐酸普拉克索的缓释固体分散体；2)取步骤1)所得固体分散体，与渗透压促进剂，填充剂，助渗剂，混合均匀，加入粘合剂，湿法制粒，干燥，整粒，得压片中间体；3)取步骤2)所得压片中间体，加入润滑剂，混合均匀，压片，得盐酸普拉克索素片；4)取步骤3)所得盐酸普拉克索素片，以半透膜包衣剂进行包衣，并在包衣片的一侧打孔，得盐酸普拉克索渗透泵片剂；5)取步骤4)所得盐酸普拉克索渗透泵片剂，以普通薄膜包衣剂进行包衣，得成品；其特征在于，所述水溶性固体分散剂为聚乙烯吡咯烷酮K30，所述半透膜包衣剂为醋酸纤维素与聚乙二醇400的混合物，质量比优选7:1。如上所述渗透泵包衣片剂，每片含有盐酸普拉克索(以普拉克索计)0.5mg～2.0mg，其中渗透压促进剂选自氯化钠，果糖，甘露醇的一种或几种，优选氯化钠；助渗剂选自聚环氧乙烷，卡波姆，羟丙甲纤维素中的一种或几种，优选聚环氧乙烷；填充剂优选微晶纤维素，粘合剂优选纯化水；润滑剂优选硬脂酸镁。本专利技术所述包衣片剂处方如下：本专利技术所述包衣片剂进一步优选的处方如下：制备工艺如下：1)取盐酸普拉克索，聚乙烯吡咯烷酮K30，依次溶解于纯化水中，干燥得含有盐酸普拉克索的缓释固体分散体；2)取步骤1)所得固体分散体，与氯化钠，微晶纤维素，聚环氧乙烷，混合均匀，加入纯化水适量，湿法制粒，干燥，整粒，得压片中间体；3)取步骤2)所得压片中间体，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，得盐酸普拉克索素片；4)以醋酸纤维素，聚乙二醇400按质量比7:1溶解于丙酮中，制备半透膜包衣剂，对步骤3)所得盐酸普拉克索素片进行包衣，包衣增重10％-15％，并在包衣片的一侧打孔，孔径约0.4mm，得盐酸普拉克索渗透泵片剂；5)取步骤4)所得盐酸普拉克索渗透泵片剂，以普通薄膜包衣剂进行包衣，包衣增重4％-6％；6)取步骤5)所得包衣片，以PVC/铝箔进行包装，得成品。本专利技术为克服盐酸普拉克索普通片剂及缓释片剂非恒速释药的缺陷，研究开发了盐酸普拉克索控释制剂，同时为了克服原料药盐酸普拉克索在制剂中含量低，不易混合均匀的缺陷，先将原料药制备成固体分散体。最后从防潮角度考虑，在半透膜包衣之后，包覆普通薄本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有盐酸普拉克索的口服固体组合物，以盐酸普拉克索为主药成分，由水溶性固体分散剂，半透膜包衣剂，渗透压促进剂，助渗剂，填充剂，粘合剂，润滑剂，普通薄膜包衣剂组成，经过如下步骤进一步制备成渗透泵控释片剂：1)取盐酸普拉克索，水溶性固体分散剂，依次溶解于纯化水中，干燥得含有盐酸普拉克索的缓释固体分散体；2)取步骤1)所得固体分散体，与渗透压促进剂，填充剂，助渗剂，混合均匀，加入粘合剂，湿法制粒，干燥，整粒，得压片中间体；3)取步骤2)所得压片中间体，加入润滑剂，混合均匀，压片，得盐酸普拉克索素片；4)取步骤3)所得盐酸普拉克索素片，以半透膜包衣剂进行包衣，并在包衣片的一侧打孔，得盐酸普拉克索渗透泵片剂；5)取步骤4)所得盐酸普拉克索渗透泵片剂，以普通薄膜包衣剂进行包衣，得成品；其特征在于，所述水溶性固体分散剂为聚乙烯吡咯烷酮K30，所述半透膜包衣剂为醋酸纤维素与聚乙二醇400的混合物，质量比优选7:1。

【技术特征摘要】
1.一种含有盐酸普拉克索的口服固体组合物，以盐酸普拉克索为主药成分，由水
溶性固体分散剂，半透膜包衣剂，渗透压促进剂，助渗剂，填充剂，粘合剂，润
滑剂，普通薄膜包衣剂组成，经过如下步骤进一步制备成渗透泵控释片剂：
1)取盐酸普拉克索，水溶性固体分散剂，依次溶解于纯化水中，干燥得含有盐
酸普拉克索的缓释固体分散体；
2)取步骤1)所得固体分散体，与渗透压促进剂，填充剂，助渗剂，混合均匀，
加入粘合剂，湿法制粒，干燥，整粒，得压片中间体；
3)取步骤2)所得压片中间体，加入润滑剂，混合均匀，压片，得盐酸普拉克
索素片；
4)取步骤3)所得盐酸普拉克索素片，以半透膜包衣剂进行包衣，并在包衣片
的一侧打孔，得盐酸普拉克索渗透泵片剂；
5)取步骤4)所得盐酸普拉克索渗透泵片剂，以普通薄膜包衣剂进行包衣，得
成品；
其特征在于，所述水溶性固体分散剂为聚乙烯吡咯烷酮K30，所述半透膜包衣剂
为醋酸纤维素与聚乙二醇400的混合物，质量比优选7:1。
2.如权利要求1所述含有盐酸普拉克索的口服固体组合物，其特征在于，所述渗
透泵包衣片剂，每片含有盐酸普拉克索(以普拉克索计)0.5mg～2.0mg。
3.如权利要求2所述含有盐酸普拉克索的口服固体组合物，其特征在于，所述
渗透压促进剂选自氯化钠，果糖，甘露醇的一种或几种，优选氯化钠；助渗剂选
自聚环氧乙烷，卡波姆，羟丙甲纤维素中的一种或几种，优选聚环氧乙烷；填充
剂优选微晶纤维素，粘合剂优选纯化水；润滑剂优选硬脂酸镁。
4.如权利要求3所述含有盐酸普拉克索的口服固体组合物，其特征在于，所述
渗透泵包衣片剂处方如下：
5.如权利要求3所述含有盐酸普拉克索的口服固体组合物，其特征在于，所述
渗透泵包衣片剂处方如下：
原辅料
用量
片芯组成：
盐酸普拉克索(以普拉克索计)
0.5g
聚乙烯吡咯烷酮K30
5.0g
氯化钠
50.0g
聚环氧乙烷
10.0g
微晶纤维素
33.5
纯化水
适量
硬脂酸镁
1.0g
共制成
1000片
半透膜包衣剂组成：
醋酸纤维素
适量
聚乙二醇400
适量
普通薄膜衣
适量
。
6.如权利要求3所述含有盐酸普拉克索的口服固体组合物，其特征在于，所述
渗透泵包衣片剂处方如下：
原辅料
用量
片芯组成：
盐酸普拉克索(以普拉克索计)
1.0g
聚乙烯吡咯烷酮K30
10.0g
氯化钠
100.0g
聚环氧乙烷
20.0g
微晶纤...

【专利技术属性】
技术研发人员：董贵雨，
申请(专利权)人：董贵雨，
类型：发明
国别省市：天津;12