抗病毒化合物制造技术

本发明专利技术公开了式(I)的化合物，其中式(I)中的变量如本文所述定义。还公开了含所述化合物的药物组合物，及使用式(I)的化合物预防或治疗HCV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗病毒化合物本专利技术提供了式I的化合物，其可用作丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂、用作HCV感染的抑制剂，以及用于预防和治疗丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个主要的健康问题，其在世界范围内影响1.7亿人，在美国影响3-4百万人(Armstrong,G.L.等人,Ann.Intern.Med.2006,144:705-714；Lauer,G.M.等人,N.Eng.J.Med.2001,345:41-52)。HCV感染在相当数量的感染个体中导致慢性肝病、诸如肝硬化和肝细胞癌。在美国与慢性HCV感染相关的肝硬化和肝细胞癌也是肝移植的首要原因。目前HCV感染的治疗方法包括组合使用聚乙二醇干扰素-α与核苷-类似物利巴韦林的免疫疗法。聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林及两种最新批准的HCVNS3蛋白酶抑制剂Incivek或Victrelis之一的组合是用于基因型1HCV感染的患者(最难治疗的患者群)的治疗的现行护理标准。然而，目前的HCV治疗受限于最适度以下的持续的病毒学应答率，且伴有严重的副作用以及对蛋白酶抑制剂的抗性。因此对于具有更好的功效、安全性和抗性性质的的改善的抗病毒药有明确的需求。HCV对人肝细胞的感染、也称为HCV进入(HCVentry)，是由病毒-编码的包膜糖蛋白E1和E2与宿主细胞共受体的功能性相互作用介导的，随后是受体-介导的胞吞过程。该HCV进入步骤是治疗性介入的普遍认为的靶点。若干病毒-编码酶也是治疗性介入的普遍认为的靶点，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3、氨基酸残基1-180)、解旋酶(NS3，全长)、NS3蛋白酶辅助因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白质(NS5A)和RNA-相关的RNA聚合酶(NS5B)。已经开发了用来研究HCV进入宿主细胞的生物学的系统。已经开发了其中E1和E2糖蛋白被用于功能性替代逆转录病毒的糖蛋白的假型化系统(Bartosch,B.,Dubuisson,J.和Cosset,F.-L.J.Exp.Med.2003,197:633-642；Hsu,M.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2003,100:7271-7276)。这些系统产生HCV假颗粒，其据信以类似于天然病毒的方式结合于和进入宿主细胞，由此使得它们成为研究病毒进入步骤以及鉴别阻止该过程的抑制剂的方便的工具。对于开发有效的治疗HCV感染的治疗剂有明确的和长期的需求。特别是，有开发选择性抑制HCV病毒进入和复制并可用于治疗HCV-感染患者和保护肝脏移植患者免于HCV再感染的化合物的需求。本申请公开了在预防HCV感染中有效的新的化合物。此外，所公开的化合物提供了药物应用的优点，例如，在它们的作用机制、结合、感染的预防、抑制功效和靶点选择性方面。专利技术概述本申请提供了式I的化合物A是不饱和的或部分不饱和的单环或二环的杂芳基或单环或螺环的杂环烷基；各R1独立地是卤素、卤代低级烷基或低级烷基磺酰基；m是0、1或2；各R2独立地是卤素、低级烷氧基、氧代、氨基、低级烷基、C(＝O)OR2’、S(＝O)2R2’、S(＝O)2NHR2’、羟基低级烷基、C(＝O)NHR2’或C(＝O)R2’；n是0、1或2；且R2’是低级烷基、卤代低级烷基或金刚烷基；或其药学上可接受的盐。本申请提供了预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。本申请提供了包含式I的化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物。专利技术详述定义本文所用的单数形式(“a”或“an”)的实体是指一个或多个该实体；例如，化合物(acompound)是指一种或多种化合物或至少一种化合物。就此而言，术语的单数形式(“a”或“an”)、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可互换使用。如本说明书中所用的那样，不管是在连接短语中还是在权利要求中，术语“包含/包括”应被解释为具有开放的含义。即，该术语应被解释为与“至少具有”或“至少包括”同义。当用于方法的上下文中时，术语“包括”意指该方法至少包括所列举的步骤，但也可以包括另外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语“包含/包括”意指该化合物或组合物至少包括所列举的特征或组分，但是也可以包括其他特征或组分。除非另外清楚说明，否则本文所用的措辞“或”是以“和/或”的“非排他性”含义而非“两者择一”的“排他性”含义进行应用的。本文所用的术语“独立地”是指一个变量可用于任何一种情形而不考虑在相同的化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R"出现两次并且被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中，两个R"可以均是碳、两个R"可以均是氮，或者一个R"可以是碳并且另一个是氮。当任何变量在描绘和描述本专利技术所用的或所要求保护的化合物的任何部分或式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在每一其它出现时的定义是独立的。此外，只有当该化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。在键的末端的符号“*”或穿过键的符号“------”各自是指官能团或其它化学部分与包含其作为一部分的分子的其余部分的连接点。因此，例如：MeC(＝O)OR4w其he中r或画到环系内的键(与连接到明确的顶点的键不同)表示该键可以连接在任何适宜的环原子上。本文中使用的术语“任选的”或“任选地”表示随后所述的事件或情况可以但不是必需发生，并且该表述包括其中事件或情况发生的情形和其中它不发生的情形。例如，“任选被取代的”表示该任选被取代的部分可以掺入氢原子或取代基。如果取代基被指定为“不存在”，则没有该取代基。本文所用的术语“约”用来表示近似地、在一定区域内、大约或左右。当术语“约”与数值范围一起使用时，其通过使边界由所给出的数值向上和和向下扩展来对该范围进行修改。通常，本文所用的术语“约”在数值上以20％的偏离值向上和向下修改所述的数值。某些化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多种可相互转化的物质的形式存在。质子转移互变异构体源于两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮形式占优势；而在酚中，烯醇形式占优势。常见的质子转移互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚胺酸和脒互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本专利技术包含化合物的所有互变异构形式。除非另外定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有本专利技术所属领域技术人员通常所理解的含义。可以参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。解释药理学基本原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版,McGrawHillCompaniesInc.,纽约(2001)。可以用本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法来实施本专利技术。然而，对优选的材料和方法进行了描述。除非特别说明，否则在以下描述和实施例中所提到的材料、试剂等可以得自商业来源。可对本文所述的定本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物或其药学上可接受的盐A是不饱和的或部分不饱和的单环或二环的杂芳基或单环或螺环的杂环烷基；各R1独立地是卤素、卤代低级烷基或低级烷基磺酰基；m是0、1或2；各R2独立地是卤素、低级烷氧基、氧代、氨基、低级烷基、C(＝O)OR2’、S(＝O)2R2’、S(＝O)2NHR2’、羟基低级烷基、C(＝O)NHR2’或C(＝O)R2’；n是0、1或2；且R2’是低级烷基、卤代低级烷基或金刚烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.05 US 61/772,9431.式I的化合物或其药学上可接受的盐A是不饱和的或部分不饱和的单环或二环的杂芳基或单环或螺环的杂环烷基，其中所述杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基或异唑基；且所述杂环烷基选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚烷基或四氢-吡啶基；各R1独立地是卤素或卤代C1-6烷基；m是1或2；各R2独立地是卤素、C1-6烷氧基、氧代、氨基、C1-6烷基、C(＝O)OR2’、S(＝O)2R2’、S(＝O)2NHR2’、羟基C1-6烷基、C(＝O)NHR2’或C(＝O)R2’；n是0、1或2；且R2’是C1-6烷基、卤代C1-6烷基或金刚烷基。2.权利要求1的化合物，其中m是1。3.权利要求2的化合物，其中m是2。4.权利要求3的化合物，其中一个R1是卤素并且另一个是卤代C1-6烷基。5.权利要求3的化合物，其中两个R1都是卤素。6.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中n是0。7.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中n是1。8.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中n是2。9.权利要求1至...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·J·伯塞尔，Z·陈，F·池，E·钦，S·D·埃里克森，S·D·加布里尔，B·克赛尔，E·梅茨，JM·普兰澈，R·J·韦克特，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH