本发明专利技术公开了一种拉科酰胺类似物的应用。该拉科酰胺类似物作为标准品在下述由式II化合物制备式III化合物的反应中的终点控制的应用。本发明专利技术通过制备分离得到拉科酰胺类似物，其为拉科酰胺成品中的相关杂质，该杂质对终产品拉科酰胺的质量和收率的影响很大。因此，该拉科酰胺类似物在中间体质量控制、拉科酰胺终点控制方面的应用，具有深远意义。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及。
技术介绍
拉科酰胺，一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA)受体甘氨酸位点拮抗剂，其结 构如下式IV所示，b 拉科酰胺可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22 (CRMP22)，属 于新一类功能性氨基酸，具有全新双重机制作用的抗癫痫药物。在中国癫痫已经成为神经 科仅次于头痛的第二大常见病，我国对抗癫痫药物有着巨大需求，而拉科酰胺的作用机制 不同于已上市的其他抗癫痫药，对现有药物无法控制症状的患者有较好的疗效，因此拉科 酰胺的临床用量需求较大，市场前景好，其原料药与制剂的开发都具有重要意义。 目前在文献中报道过的拉科酰胺合成方法多以中间体式III(Boc是指叔丁氧羰 基）通过脱保护再上乙酰基得到拉科酰胺，如原研公司的中国专利CN101928230A、浙江九 洲药业股份有限公司的中国专利CN102020589A以及中国专利CN103319366A。 但是，中间体式III合成过程中会产生杂质，对终产品拉科酰胺的质量和收率的 影响很大。如果反应条件不当，生成杂质过多，就会在后面步骤中被衍生化产生更多更复杂 的杂质，会严重影响拉科酰胺的药物质量和最终收率，因此，中间体式III的质量控制至关重 要。 在现有技术中，未见中间体式III的质量控制方面相关杂质的研究，因此，中间体式 III制备过程中的杂质分离有着重要意义，同样，合成该杂质作为以后中间体式III质量控制 的杂质对照品具有重要意义。
技术实现思路
本申请的专利技术人在合成中间体式III化合物的过程中，发现了 一种新的杂质，通过 分离鉴定出其结构，研究其作为标准品可以用来监控中间体式III化合物制备过程中的产品 质量控制。 本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。 本专利技术提供了一种拉科酰胺类似物，其结构如下式I所示： 式I所示的化合物的名称为（R) -N-甲基-N-苄基-2-(叔丁氧羰基）氨基-3-甲 氧基丙酰胺。 本专利技术还提供了一种如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法，其包括下列步 骤：在有机溶剂和水的两相溶剂中，在碱和相转移催化剂的存在下，将式II化合物与甲基 化试剂进行取代反应，得到式I化合物即可；所述的取代反应的时间为20h~100h; 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的有机溶剂可为本领域该类 反应常规的有机溶剂，较佳地为甲苯或二氯甲烷，更佳地为甲苯。 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的有机溶剂与式II化合物 的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，较佳地为4L/mol~5L/mol，例如 4. 8L/mol〇 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的水与式II化合物的体积 摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比，较佳地为0.lL/mol~0. 5L/mol，更佳地为 0? 17L/mol~0? 28L/mol，例如 0? 24L/mol。 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的水的体 积比可为本领域该类反应常规的体积比，较佳地为17~28,例如20。 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的碱可为本领域该类反应常 规的碱，较佳地为无机碱，更佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾。 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的碱与式II化合物的摩尔比 可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为3~5,例如4. 2。 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的相转移催化剂可为本领域 该类反应常规的相转移催化剂，较佳地为季铵盐相转移催化剂，更佳地为四丁基溴化铵。 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的相转移催化剂与式II化合 物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为〇. 1~〇. 15,例如0. 12。 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的甲基化试剂可为本领域该 类反应常规的甲基化试剂，较佳地为碘甲烷、硫酸二甲酯和对甲苯磺酸甲酯中的一种或多 种，更佳地为硫酸二甲酯。 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的甲基化试剂与式II化合物 的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，较佳地为3~5,例如4。 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的取代反应的温度可为本领 域该类反应常规的温度；较佳地为〇°C~50°C，更佳地为25°C~35°C。温度超过45°C时会 导致Boc-保护基的脱除，从而收率下降。 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的取代反应的时间较佳地为 90h~100h;所述的取代反应的时间可为21h、40h、96h;在20h~100h范围内，反应时间越 长，收率越高。 在如式I所示的拉科酰胺类似物的制备方法中，所述的取代反应的后处理较佳地 包括下列步骤：(a)反应液水洗、酸洗再水洗；(b)减压浓缩蒸除有机溶剂得到油状物；（c) 将所述油状物分离纯化。 在所述的取代反应的后处理中，所述的酸可为本领域后处理中常规的酸，较佳地 为经水稀释后的酸，更佳地为质量分数为5%的磷酸水溶液。 在所述的取代反应的后处理中，所述的分离纯化较佳地为正相柱层析或高效液相 制备色谱。 在所述的分离方法中，所述的正相柱层析的条件较佳地为：流动相为正己烷或石 油醚，与乙酸乙酯的混合液，进行洗脱。 在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的色谱柱的内径较佳地为 30mm;所述的正相柱层析的色谱柱的长度较佳地为400mm。 在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的填料较佳地为硅胶；所述的 硅胶较佳地为100目~200目的硅胶。 在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的流动相中，较佳地，当所述的 流动相为正己烷和乙酸乙酯时，正己烷和乙酸乙酯的体积比为2~5(例如3);当所述的流 动相为石油醚和乙酸乙酯时，石油醚和乙酸乙酯的体积比为2~4(例如2. 5)。 在所述的取代反应的后处理中，所述的正相柱层析的洗脱体积较佳地为5~10个 柱体积，例如7或8个柱体积。 在所述的取代反应的后处理中，较佳地，所述的正相柱层析的洗脱液经蒸馏除去 溶剂，得到式I化合物。 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的条件较佳地为：流动 相A为乙腈或甲醇，流动相B为水，进行梯度洗脱。 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的色谱柱较佳地为 VarianL&L4002 ;所述的高效液相制备色谱的色谱柱的内径较佳地为50mm;所述的高效液 相制备色谱的色谱柱的长度较佳地为200mm。 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的填料较佳地为 PLRP-S;所述的高效液相制备色谱的填料的粒径较佳地为lOym，孔径较佳地为10nm。 在所述的取代反应的后处理中，所述的梯度洗脱较佳地为0 - 15min，A:B= 30:70;15 - 551^11，八:8 = 30:70 - 80:20;55 - 65111111，八:8 = 90:10，进行线性梯度洗脱。 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的流速较佳地为lOOmL/ min〇 在所述的取代反应的后处理中，所述的高效液相制备色谱的检测波长较佳地为 210nm〇 在所述的取代反应的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种拉科酰胺类似物作为标准品在下述由式II化合物制备式III化合物的反应中的终点控制的应用，所述的拉科酰胺类似物的结构如下式I所示：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黄臻辉，袁永雷，谢建树，魏宪民，
申请(专利权)人：上海上药第一生化药业有限公司，上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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