基于β‑环糊精的pH响应星形聚合物及胶束和复合材料制造技术

本发明专利技术属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种基于β‑环糊精的两亲性pH响应星形聚合物及其制备方法，及基于其的胶束系统和复合材料与应用。该聚合物具有如下式(一)所示结构：

【技术实现步骤摘要】
基于β-环糊精的pH响应星形聚合物及胶束和复合材料
本专利技术属于生物医用高分子聚合物材料
，特别涉及一种基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物及其制备方法，及基于其的胶束系统和复合材料与应用。
技术介绍
《2014年世界癌症报告》指出目前全球癌症负担不断加重，未来20年每年新发癌症病例将达到2200万，同期癌症死亡数将上升到1300万例。早发现、早诊断和早治疗是该报告提出的有效遏制癌症危机的措施之一。从研究现状来看，缺乏高灵敏度诊断及低毒副作用的治疗方法仍是当今医学面临的最大挑战之一。纳米药物输送系统的发展给癌症治疗提供了新手段，不仅能提高药物利用度，减少药物的降解及损失，同时能降低药物的毒副作用，减少对正常组织的伤害。因此纳米科学、高分子科学以及分子影像学的有机结合，发展出一类诊疗一体化的纳米药物，为癌症诊断与治疗提供了新方法。X-射线断层扫描(CT)是目前医学中应用广泛的诊断成像技术。在非金属原子中，碘具有很好的X-射线衰减强度，因此现阶段用于CT成像的造影剂主要是基于碘的小分子化合物，如欧乃派克等。但是这一类型小分子造影剂成像时间短、特异性差，而且对肾脏具有一定毒副作用。金纳米粒子作为造影剂可以克服这些缺陷，因此关于金纳米粒子作为造影剂用于CT成像的研究越来越受到关注。然而金纳米粒子比表面积大、活性高、易团聚，限制了其应用。采用聚合物作为稳定剂制备金纳米粒子能有效防止其团聚，因而得到粒径和形貌可控的金纳米粒子。两亲性聚合物在水溶液中通过自组装形成的核/壳结构胶束，其疏水内核用于包载疏水性药物，亲水外壳在内核与溶液之间提供稳定的保护层，避免胶束颗粒之间互相聚集，保护药物活性，同时降低药物对正常组织和细胞的毒副作用，因此其作为抗癌药物载体受到各国研究者的普遍关注。但在外界条件改变(如溶液稀释)时，这种线形嵌段或者接枝聚合物自组装胶束可能发生解离，导致金纳米粒子团聚。星形聚合物单分子胶束的特点是每一聚合物分子为一个胶束，其结构非常稳定，不受浓度、温度、pH等影响，聚合物亲疏水嵌段组成和胶束粒径可灵活调节，既能作为纳米反应器制备、稳定金属纳米粒，同时独特的核壳结构可高效负载及释放抗癌药物，因此是一种极具价值的诊疗一体化纳米药物载体。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物。该聚合物的结构为：疏水β-环糊精、疏水D-丙交酯、pH响应甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和亲水甲基丙烯酸2-乙基-2-恶唑啉酯依次聚合得到两亲性pH响应星形聚合物。本专利技术另一目的在于提供上述基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的制备方法。该方法首先通过阳离子开环聚合得到亲水大分子单体甲基丙烯酸2-乙基-2-恶唑啉酯(EtOxMA)，然后通过β-环糊精(β-CD)与丙交酯(D,L-LA)之间的开环聚合得到β-CD-(PLA)21，最后以2-溴异丁酰溴为引发剂，依次引发β-CD-(PLA)21与甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)、甲基丙烯酸2-乙基-2-恶唑啉酯(EtOxMA)之间的电子转移活化再生原子转移自由基聚合反应(ARGETATRP)，合成得到两亲性pH响应星形聚合物(β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21)。本专利技术再一目的在于提供上述基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物在还原、稳定纳米金中的应用。本专利技术再一目的在于提供一种基于上述基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的负载纳米金的复合材料。本专利技术的基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物中，聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PDMAEMA)链段具有亲水性和阳离子性，且由于分子链中含有叔胺基，N原子上的孤对电子具有配位还原性，可作为还原剂和捕获剂，捕获金离子，将金离子原位还原为金原子，最终形成稳定的纳米金复合材料。本专利技术再一目的在于提供上述负载纳米金的复合材料在CT成像中的应用。本专利技术再一目的在于提供一种基于上述基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的单分子胶束系统。本专利技术的两亲性pH响应星形聚合物，溶于溶剂中可制备得到内层为β-环糊精连接的疏水嵌段、中间层为pH响应嵌段、外壳为亲水嵌段的纳米级聚合物单分子胶束系统。本专利技术的再一目的在于提供上述胶束系统在装载水难溶性药物中的应用，特别是水难溶性抗癌药物(如阿霉素)的装载。在肿瘤组织弱酸性条件(pH5～6.5)下，pH响应基团质子化表现为亲水性，胶束发生溶胀，从而实现被包载药物的快速、可控释放。若被包载药物含有氨基(如阿霉素)，则氨基的质子化作用使其溶解性增强，扩散加快，是实现药物控制释放的另一重要因素。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物，具有如下式(一)所示结构：其中，x＝3～20，y＝2～30，z＝5～35，n＝2～10。本专利技术的两亲性pH响应星形聚合物命名为β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21。优选地，本专利技术的两亲性pH响应星形聚合物的数均分子量为49672～954735g/mol。本专利技术提供了一种所述两亲性pH响应星形聚合物的制备方法，包括以下具体步骤：(1)制备亲水大分子单体(EtOxMA)：将对甲基苯磺酸甲酯(MeTos)、单体2-乙基-2-恶唑啉(EtOx)溶于溶剂中，加热反应，冷却至室温，加入甲基丙烯酸(MAA)和三乙胺，继续加热反应，得到亲水大分子单体(EtOxMA)；(2)制备聚合物(β-CD-(PLA-OH)21)：将β-环糊精(β-CD)、丙交酯(D,L-LA)和还原剂Sn(Oct)2溶于溶剂中混合，加热反应，得到聚合物(β-CD-(PLA-OH)21)。(3)制备大分子引发剂(β-CD-(PLA-Br)21)：将步骤(2)所制得的聚合物溶于溶剂中，冰浴下加入三乙胺和引发剂2-溴异丁酰溴(BIBB)冰浴反应后，继续室温反应，得大分子引发剂(β-CD-(PLA-Br)21)。(4)制备pH响应聚合物(β-CD-(PLA-PDMAEMA)21)：将步骤(3)所制得的大分子引发剂和催化剂CuBr2溶于溶剂中，加入单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺(HMTETA)，混合均匀后加入还原剂加热反应，得到pH响应聚合物(β-CD-(PLA-PDMAEMA)21)。(5)制备两亲性pH响应星形聚合物：将步骤(1)所制得的亲水大分子单体、步骤(4)所制得的pH响应聚合物、配体HMTETA以及催化剂溶于溶剂中，混合均匀后加入还原剂，加热反应，得到两亲性pH响应星形聚合物(β-CD-(PLA-PDMAEMA-PEtOxMA)21)。所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：MeTos1份EtOx2～10份MAA1.2～3份；所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：β-CD1份D,L-LA63～420份；所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：聚合物(β-CD-(PLA-OH)21)1份TEA21～50份BIBB21～50份；所述步骤(4)中反应物的摩尔份数配方如下：大分子引发剂(β-CD-(PLA-Br)21)1份DMAEMA42～630份HMTETA0.8～1.2份；所述步骤(5)中反应物的摩尔份数本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于β‑环糊精的两亲性pH响应星形聚合物，其特征在于具有如下式(一)所示结构：其中，x＝3～20，y＝2～30，z＝5～35，n＝2～10。

【技术特征摘要】
1.一种基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物，其特征在于具有如下式(一)所示结构：其中，x＝3～20，y＝2～30，z＝5～35，n＝2～10。2.一种根据权利要求1所述的基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的制备方法，其特征在于包括以下具体步骤：(1)制备亲水大分子单体：将对甲基苯磺酸甲酯、单体2-乙基-2-恶唑啉溶于溶剂中，加热反应，冷却至室温，加入甲基丙烯酸和三乙胺，继续加热反应，得到亲水大分子单体；(2)制备聚合物：将β-环糊精、丙交酯和还原剂Sn(Oct)2溶于溶剂中混合，加热反应，得到聚合物；(3)制备大分子引发剂：将步骤(2)所制得的聚合物溶于溶剂中，冰浴下加入三乙胺和引发剂2-溴异丁酰溴冰浴反应后，继续室温反应，得大分子引发剂；(4)制备pH响应聚合物：将步骤(3)所制得的大分子引发剂和催化剂CuBr2溶于溶剂中，加入单体甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺，混合均匀后加入还原剂加热反应，得到pH响应聚合物；(5)制备两亲性pH响应星形聚合物：将步骤(1)所制得的亲水大分子单体、步骤(4)所制得的pH响应聚合物、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺以及催化剂溶于溶剂中，混合均匀后加入还原剂，加热反应，得到两亲性pH响应星形聚合物。3.根据权利要求2所述的基于β-环糊精的两亲性pH响应星形聚合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：对甲基苯磺酸甲酯1份2-乙基-2-恶唑啉2～10份甲基丙烯酸1.2～3份；所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：β-环糊精1份丙交酯63～420份；所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：聚合物1份三乙胺21～50份2-溴异丁酰溴21～50份；所述步骤(4)中反应物的摩尔份...

【专利技术属性】
技术研发人员：章莉娟，姚娜，林文静，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44