脑啡肽酶抑制剂制造技术

在一个方面，本发明专利技术涉及具有下式的化合物：其中R1-R5和X如说明书中所定义，或其药学上可接受的盐。这些化合物具有脑啡肽酶抑制活性。在另一个方面，本发明专利技术涉及包含此类化合物的药物组合物；使用此类化合物的方法；以及用于制备此类化合物的制程和中间物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脑啡肽酶抑制剂
本专利技术涉及具有脑啡肽酶抑制活性的新颖化合物。本专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合物；用于制备此类化合物的制程和中间物；以及使用此类化合物来治疗如高血压、心脏衰竭、肺高血压以及肾病的疾病的方法。
技术介绍
脑啡肽酶(中性内肽酶，EC3.4.24.11)(NEP)是在许多器官和组织，包括大脑、肾脏、肺脏、胃肠道、心脏以及外周脉管系统中发现的内皮膜结合Zn2+金属肽酶。NEP使如脑啡肽、循环缓激肽、血管紧张素肽以及利钠肽的多种内源性肽降解并且失活，后者其中数种作用，包括例如血管扩张和利钠/利尿以及抑制心脏肥大和心室纤维化。因此，NEP在血压稳态和心血管健康方面发挥重要作用。已研究NEP抑制剂，如塞奥芬(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)以及坎沙曲拉(candoxatrilat)作为潜在治疗剂。还已知抑制NEP和血管紧张素-I转化酶(ACE)两者的化合物，并且其包括奥马曲拉(omapatrilat)、杰帕曲拉(gempatrilat)以及山帕曲拉(sampatrilat)。被称为血管肽酶抑制剂的这后一类化合物描述于罗伯尔(Robl)等人(1999)治疗术专利专家评论(Exp.Opin.Ther.Patents)9(12):1665-1677中。
技术实现思路
本专利技术提供已发现具有脑啡肽酶(NEP)酶抑制活性的新颖化合物。因此，预期本专利技术化合物适用作并且宜用作治疗如高血压和心脏衰竭的病况的治疗剂。本专利技术的一个方面涉及式I化合物：其中：R1选自由以下组成的群组：H；任选地经一或多个氟原子取代的C1-8烷基；C1-3亚烷基-C6-10芳基；C1-3亚烷基-C1-9杂芳基；C3-7环烷基；C2-3亚烷基-OH；-[(CH2)2O]1-3CH3；C1-6亚烷基-OC(O)R20；C1-6亚烷基-NR21R22；-CH2CH(NH2)-COOCH3；C1-6亚烷基-C(O)R23；C0-6亚烷基吗啉；C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基；以及其中R20选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR21R22、-CH(R25)-NH2、-CH(R25)-NHC(O)O-C1-6烷基以及-CH(NH2)CH2COOCH3；并且R21和R22独立地选自由以下组成的群组：H、C1-6烷基以及苯甲基；或R21和R22结合在一起为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R23选自由以下组成的群组：-O-C1-6烷基、-O-苯甲基以及-NR21R22；R24是C1-6烷基或C0-6亚烷基-C6-10芳基；并且R25是H、-CH3、-CH(CH3)2、苯基或苯甲基；R2是-OH、-CH2OH或-CH2-O-C1-6烷基；并且R3是H或-CH3；R4和R5独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、-OH、-CH3、-OCH3、-CN以及-CF3；X是H、-C(O)-R6、-C(O)-NR7R8、-C(O)-NR9-NR10R11、-C(O)-NR12-NR13-C(O)-R14或-CH(R15)-OR16；R6是C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C6-10芳基、苯甲基或C1-9杂芳基；R7是H、-OH或C1-6烷基；R8是C1-6烷基；-O-C1-6烷基；C5-6环烷基；C6-10芳基；-O-C6-10芳基；-O-苯甲基；任选地经卤基、-OH、C1-6烷基或-O-C1-6烷基取代的吡啶；吗啉；或异噁唑烷酮；或R7和R8结合在一起形成选自由以下组成的群组的环：以及其中a是1并且R26是-OH，或a是2并且各R26独立地是卤基或-C1-3亚烷基-OH；R27是-C1-3亚烷基-OH、-C(O)NH2或-SO2CH3；b是0，或b是1并且R28是-C1-3亚烷基-OH，或b是2并且各R28是C1-6烷基；R29是卤基、-COOH、-OH、-C1-3亚烷基-OH、-CH2O-CH3、-CONH2、-CN或吡啶；R30是C1-6烷基或C3-7环烷基；R31是-OH或-C1-3亚烷基-OH；R32是卤基；C1-6烷基；C2-4亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)O-C1-6烷基；-C(O)N(CH3)2；吡啶；-SO2CH3；-C(O)-呋喃；或经卤基、-O-C1-6烷基或-CN取代的苯基；并且R33是H、-OH、-O-C1-6烷基或-O-C6-10芳基；R9是H或C1-6烷基；R10是H或C1-6烷基；R11是C1-6烷基；任选地经卤基、-OH、C1-6烷基或-O-C1-6烷基取代的C1-9杂芳基；二氢咪唑；或任选地经一或两个选自由卤基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基以及-NO2组成的群组的基团取代的苯基；R12是H或C1-6烷基；R13是H或C1-6烷基；R14是-O-苯甲基；任选地经卤基、-OH、C1-6烷基或-O-C1-6烷基取代的吡啶；呋喃；或经卤基、-OH、-O-C1-6烷基或-NO2取代的苯基；R15是H或C1-6烷基；R16是H、C1-6烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、C1-9杂芳基、苯甲基或任选地经-OH或-OCH3取代的C6-10芳基；或R15和R16结合在一起形成-(CH2)4-；或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个方面涉及包含药学上可接受的载剂和本专利技术化合物的药物组合物。此类组合物可以任选地含有其它治疗剂。因此，在本专利技术的另一个方面，药物组合物包含本专利技术化合物作为第一治疗剂、一或多种第二治疗剂以及药学上可接受的载剂。本专利技术的另一个方面涉及活性剂的组合，其包含本专利技术化合物和第二治疗剂。本专利技术化合物可以与额外药剂一起调配或分开调配。当分开调配时，药学上可接受的载剂可以包括在额外药剂内。因此，本专利技术的又一个方面涉及药物组合物的组合，所述组合包含：第一药物组合物，其包含本专利技术化合物和第一药学上可接受的载剂；以及第二药物组合物，其包含第二治疗剂和第二药学上可接受的载剂。在另一个方面，本专利技术涉及含有此类药物组合物的套组，例如其中第一和第二药物组合物是单独的药物组合物。本专利技术化合物具有NEP酶抑制活性，并且因此预期适用作治疗剂用于治疗患有通过抑制NEP酶或通过提高其肽底物水平来治疗的疾病或病症的患者。因此，本专利技术的一个方面涉及一种治疗患有通过抑制NEP酶治疗的疾病或病症的患者的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本专利技术化合物。本专利技术的另一个方面涉及一种治疗高血压、心脏衰竭或肾病的方法，其包含向患者投与治疗有效量的本专利技术化合物。本专利技术的再一个方面涉及一种在哺乳动物中抑制NEP酶的方法，其包含向哺乳动物投与NEP酶抑制量的本专利技术化合物。因为本专利技术化合物具有NEP抑制活性，其还适用作研究工具。因此，本专利技术的一个方面涉及一种使用本专利技术化合物作为研究工具的方法，其包含使用本专利技术化合物进行生物分析。本专利技术化合物还可以用于评估新颖的化合物。因此，本专利技术的另一个方面涉及一种在生物分析中评估测试化合物的方法，其包含：(a)用测试化合物进行生物分析以提供第一分析值；(b)用本专利技术化合物进行生物分析以提供第二分析值；其中步骤(a)在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时进行；以及(c)比本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，其中：R1选自由以下组成的群组：H；任选地经一或多个氟原子取代的C1‑8烷基；C1‑3亚烷基‑C6‑10芳基；C1‑3亚烷基‑C1‑9杂芳基；C3‑7环烷基；C2‑3亚烷基‑OH；‑[(CH2)2O]1‑3CH3；C1‑6亚烷基‑OC(O)R20；C1‑6亚烷基‑NR21R22；‑CH2CH(NH2)‑COOCH3；C1‑6亚烷基‑C(O)R23；C0‑6亚烷基吗啉；C1‑6亚烷基‑SO2‑C1‑6烷基；其中R20选自由以下组成的群组：C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、C3‑7环烷基、‑O‑C3‑7环烷基、苯基、‑O‑苯基、‑NR21R22、‑CH(R25)‑NH2、‑CH(R25)‑NHC(O)O‑C1‑6烷基以及‑CH(NH2)CH2COOCH3；并且R21和R22独立地选自由以下组成的群组：H、C1‑6烷基以及苯甲基；或R21和R22结合在一起为‑(CH2)3‑6‑、‑C(O)‑(CH2)3‑或‑(CH2)2O(CH2)2‑；R23选自由以下组成的群组：‑O‑C1‑6烷基、‑O‑苯甲基以及‑NR21R22；R24是C1‑6烷基或C0‑6亚烷基‑C6‑10芳基；并且R25是H、‑CH3、‑CH(CH3)2、苯基或苯甲基；R2是‑OH、‑CH2OH或‑CH2‑O‑C1‑6烷基；并且R3是H或‑CH3；R4和R5独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、‑OH、‑CH3、‑OCH3、‑CN以及‑CF3；X是H、‑C(O)‑R6、‑C(O)‑NR7R8、‑C(O)‑NR9‑NR10R11、‑C(O)‑NR12‑NR13‑C(O)‑R14或‑CH(R15)‑OR16；R6是C1‑6烷基、C1‑6亚烷基‑O‑C1‑6烷基、C6‑10芳基、苯甲基或C1‑9杂芳基；R7是H、‑OH或C1‑6烷基；R8是C1‑6烷基；‑O‑C1‑6烷基；C5‑6环烷基；C6‑10芳基；‑O‑C6‑10芳基；‑O‑苯甲基；任选地经卤基、‑OH、C1‑6烷基或‑O‑C1‑6烷基取代的吡啶；吗啉；或异噁唑烷酮；或R7和R8结合在一起形成选自由以下组成的群组的环：其中a是1并且R26是‑OH，或a是2并且各R26独立地是卤基或‑C1‑3亚烷基‑OH；R27是‑C1‑3亚烷基‑OH、‑C(O)NH2或‑SO2CH3；b是0，或b是1并且R28是‑C1‑3亚烷基‑OH，或b是2并且各R28是C1‑6烷基；R29是卤基、‑COOH、‑OH、‑C1‑3亚烷基‑OH、‑CH2O‑CH3、‑CONH2、‑CN或吡啶；R30是C1‑6烷基或C3‑7环烷基；R31是‑OH或‑C1‑3亚烷基‑OH；R32是卤基；C1‑6烷基；C2‑4亚烷基‑O‑C1‑6烷基；‑C(O)O‑C1‑6烷基；‑C(O)N(CH3)2；吡啶；‑SO2CH3；‑C(O)‑呋喃；或经卤基、‑O‑C1‑6烷基或‑CN取代的苯基；并且R33是H、‑OH、‑O‑C1‑6烷基或‑O‑C6‑10芳基；R9是H或C1‑6烷基；R10是H或C1‑6烷基；R11是C1‑6烷基；任选地经卤基、‑OH、C1‑6烷基或‑O‑C1‑6烷基取代的C1‑9杂芳基；二氢咪唑；或任选地经一或两个选自卤基、C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基以及‑NO2的基团取代的苯基；R12是H或C1‑6烷基；R13是H或C1‑6烷基；R14是‑O‑苯甲基；任选地经卤基、‑OH、C1‑6烷基或‑O‑C1‑6烷基取代的吡啶；呋喃；或经卤基、‑OH、‑O‑C1‑6烷基或‑NO2取代的苯基；R15H或C1‑6烷基；R16是H、C1‑6烷基、‑[(CH2)2O]1‑3CH3、C1‑9杂芳基、苯甲基或任选地经‑OH或‑OCH3取代的C6‑10芳基；或R15和R16结合在一起形成‑(CH2)4‑；或其药学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.05 US 61/772,7211.一种式I化合物，其中：R1是H；R2是-OH或-CH2OH；并且R3是H或-CH3；R4和R5独立地选自由以下组成的群组：氢和卤基；X是-C(O)-R6、-C(O)-NR7R8、-C(O)-NR9-NR10R11、-C(O)-NR12-NR13-C(O)-R14或-CH(R15)-OR16；R6是C1-6烷基、苯甲基或H；R7是H或C1-6烷基；R8是C1-6烷基；-O-C1-6烷基；C5-6环烷基；C6-10芳基；-O-苯甲基；任选地经卤基或C1-6烷基取代的吡啶基；吗啉基；或异噁唑烷酮基；或R7和R8与它们连接的N一起形成选自由以下组成的群组的环：其中a是1并且R26是-OH，或a是2并且各R26是卤基；R27是-C1-3亚烷基-OH、-C(O)NH2或-SO2CH3；b是0，或b是1并且R28是-C1-3亚烷基-OH，或b是2并且各R28是C1-6烷基；R29是-OH、-C1-3亚烷基-OH、-CH2O-CH3、-C(O)NH2、-CN或吡啶基；R30是C1-6烷基；R31是-OH；R32是C2-4亚烷基-O-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-SO2CH3、-C(O)-呋喃、或经-CN取代的苯基；并且R33是H、-OH或-O-C1-6烷基；R9是H；R10是H；R11是任选地经卤基、-OH、C1-6烷基或-O-C1-6烷基取代的C1-9杂芳基，其中所述杂芳基含有5到10个总环原子，其中1到9个是环碳原子，并且1到4个是环杂原子；二氢咪唑基；或任选地经一或两个选自卤基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基以及-NO2的基团取代的苯基；R12是H；R13是H；R14是吡啶基、呋喃基或苯基，其中所述吡啶基任选地经卤素取代，其中所述苯基任选地经-NO2或-OH取代；R15是H；R16是H、C1-6烷基、C1-9杂芳基，其中所述杂芳基含有5到10个总环原子，其中1到9个是环碳原子，并且1到4个是环杂原子、苯甲基或任选地经-OH或-OCH3取代的C6-10芳基；或R15和R16结合在一起形成-(CH2)4-；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-OH并且R3是H。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-OH并且R3是-CH3。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-CH2OH并且R3是H。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-CH2OH并且R3是-CH3。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是氢或卤基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是卤基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-C(O)-R6并且具有式a：9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2是-OH并且R3是H。10.根据权利要求8所述的化合物，其中R6是-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或苯甲基。11.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-C(O)-NR7R8并且具有式b：12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2是-OH并且R3是H。13.根据权利要求11所述的化合物，其中R7是H或-CH3；或R7和R8与它们连接的N一起形成选自由以下组成的群组的环：其中a是1并且R26是-OH，或a是2并且各R26是卤基；R27是-CH2-OH、-C(O)NH2或-SO2CH3；b是0或b是1并且R28是-CH2-OH，或b是2并且各R28是-CH3；R29是-OH、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2O-CH3、-C(O)NH2、-CN或吡啶基；R30是-CH3；R31是-OH；R32是-(CH2)2OCH2CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-SO2CH3、-C(O)-呋喃或经-CN取代的苯基；并且R33是H或-OH。14.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-C(O)-NR9-NR10R11并且具有式c：15.根据权利要求14所述的化合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克·芬斯特，梅丽莎·弗勒里，亚当·D·休斯，
申请(专利权)人：施万生物制药研发IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US