一种二乙酰大黄酸组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种二乙酰大黄酸组合物及其制备方法。所述组合物包括二乙酰大黄酸、泊洛沙姆、苯甲酸钠、粘合剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂中的任意一种或几种。制备方法为：将各组份通过湿法制粒、一步制粒、干法制粒或压片制成口服剂型。本发明专利技术制备的二乙酰大黄酸组合物与市售双醋瑞因胶囊相比，溶出度有明显提高，更容易进入人体内循环，且服用后明显降低了患者的胃肠道毒性，给患者带来了福音，有非常明显的临床优势。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于制药

技术介绍
二乙酰大黄酸，化学名4, 5-二乙酰-9,10-二氢-9,10-二氧-2-蒽羧酸，俗称双醋 瑞因，在水中、酸中和常见溶剂中不溶，可溶于二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺，遇碱液易 分解。二乙酰大黄酸可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用；具有抑制IL-1、基质金 属蛋白酶（MMP)等生成，不抑制前列腺素合成；对骨关节炎有延缓疾病进程的作用，用于治 疗骨关节炎及相关疾病。轻度腹泻是应用双醋瑞因治疗最常见的副反应（发生率约7% )， 一般会在治疗后的最初几天内出现，多数情况下会随着继续治疗而自动消失。上腹疼痛的 发生率为3-5%，恶心或呕吐则少于1%。 目前市场上在售的二乙酰大黄酸制剂主要为硬胶囊，其余辅料的主要成分为乳 糖、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、二氧化硅及硬脂酸镁。用于治疗关节疾病（骨关节炎 及相关疾病）。二乙酰大黄酸极难溶于水和酸，因此在口服给药时，不能被完全吸收，作为典 型的非留体抗炎药，此药物因不玩不吸收而具有一定的胃肠道毒性。其最常见的副反应为 腹泻（发生率约为7%)，上腹疼痛、恶心、呕吐、尿液变黄等，严重影响了患者在治疗过程中 的积极性。 其次，双醋瑞因其代谢产物大黄酸在人体内的药代动力学参数主要为：药时曲线 下面积 AUC (o-t)为（24927. 7 ± 15869. 8) μ g · h · L-I，药时曲线下面积 AUC (0-①）为 (2596L 7±16592· 5) yg · h · L-I ;药峰浓度 Cmax 为（4352. 8±2415· 4) yg · h · L-I ;达峰 时间tmax为（2. 3±0. 8)h ;末端消除半衰期tl/2为（4. 4±0. 9)h。其药物释放速率属常态 释放，其达峰时间及半衰期均较短。其在水中几乎不溶，且达峰时间较短直接导致该药物生 物利用度低。 在已有的专利中已提出各种衍生物、药物组合物和药物制剂来改进二乙酰大黄酸 或其他不溶于或仅略溶于水的药物的性质。EP-A-243, 968专利描述了水溶性的二乙酰大 黄酸钾盐，该盐可用于制备非胃肠道给药的组合物。EP-A-598, 337专利描述了包括不溶于 或仅略溶于水的药物活性成分的组合物，该活性成分是掺入交联聚合物、表面活性剂和油 中，此组合物可提高生物利用度。US-A-5, 225, 192专利描述了制备快速溶解药物的方法，该 方法包括将药物掺入交联聚合物颗粒中，该聚合物颗粒不溶于但可以溶胀于水中，使所述 药物与有机溶剂相接触，然后真空干燥。上述方法虽然提高了药物的生物利用度，但没有减 轻病人在副作用上的痛苦。 CN101032476A专利描述了将二乙酰大黄酸经过一定处理后将其形成一种药学形 式上可接受的盐，采用分散载体材料和其他辅料，用溶剂-熔融法或研磨微粉化制备有效 成分分散体，然后冷凝剂中制成滴丸，来提高药物的生物利用度。CN102406635A专利描述了 二乙酰大黄酸类化合物的环糊精及衍生物及其制备方法，降低了药物的毒副作用，但上述 方法操作复杂，对制剂在生产过程中的技术要求较高，生产成本较高，难以进行工业化大生 产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是提供，能增加该 药品的溶解度，提高药物的生物利用度，甚至可以减轻患者服药后所产生的副作用。 为了解决上述问题，本专利技术提供了一种二乙酰大黄酸组合物，其特征在于，包括二 乙酰大黄酸、泊洛沙姆、苯甲酸钠、粘合剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂中的任意一种或 几种。 优选地，上述组合物包括以下组份： 二乙酰大黄酸：1重量份； 泊洛沙姆：〇· 01-0. 1重量份； 苯甲酸钠：0· 001-0. 1重量份； 填充剂：〇· 3_6重量份； 崩解剂：0_0· 5重量份； 粘合剂：0· 01-0. 5重量份； 润湿剂：〇-〇· 8重量份； 润滑剂：0· 01-0. 5重量份。 优选地，所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素和甘露醇中的任意一种或几 种；所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基淀粉钠中的任意一种或 几种；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠中的任意一种或几种；所述润湿剂 为蒸馏水和任意比例的乙醇水溶液中的任意一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、二氧化 硅、聚乙二醇400、聚乙二醇6000和滑石粉中的任意一种或几种。 本专利技术还提供了上述二乙酰大黄酸组合物的制备方法，其特征在于，将各组份通 过湿法制粒、一步制粒、干法制粒或压片制成口服剂型。 优选地，所述口服剂型为颗粒、胶囊或片剂。 优选地，上述方法具体为： 步骤1):将除润滑剂、润湿剂外的其他组份混合均勾，若组份中包括润滑剂、润湿 剂，然后再加入润湿剂，混合均匀； 步骤2):将步骤1)得到的混合物制软材，过20-40目筛制粒；在40_80°C下干燥， 再过20-60目筛整粒，加入润滑剂，混合均匀； 步骤3):将步骤2)得到的混合物分装制备成颗粒、填装制成胶囊剂、或压片制成 片剂即可。 优选地，所述步骤1)前，将各组份过80-150目筛。 优选地，所述步骤2)具体为：将步骤1)得到的混合物采用流化床或沸腾制粒机或 一步制粒机，进风口温度为40°C -80°C，制粒后干燥，过筛整粒，加入润滑剂，混合均匀。 优选地，所述步骤2)具体为：将步骤1)得到的混合物采用干法制粒机直接制粒； 或者将物料直接采用干法压片机，整粒后，制成胶囊和或片剂。 本专利技术制备的组合物同目前市场上销售的同类型药物相比，可明显提高药物的溶 出度，减少二乙酰大黄酸的肠道降解，增加二乙酰大黄酸的跨膜转运，缓解病人服药后的胃 肠道毒性，临床使用取得良好效果，尤其是可减少腹泻发生。。其用途在于：用于抑制IL-1、 基质金属蛋白酶（MMP)等生成，促进转移生长因子（TGF)-P及软骨合成。 本专利技术所获得了二乙酰大黄酸组合物，无论从溶出度还是病人用药后的副作用反 馈显示，均比市场上现有制剂有着不同程度的提高。从溶出度分析，在5分钟溶出已达到 90%以上，而进口的双醋瑞因胶囊在5分钟溶出只有70%左右，10分钟后才达到90%以上。 同样，比较病人服药后的副作用，市场上现有制剂其最常见的副反应为腹泻（发生率约为 7% )，上腹疼痛的发生率为3-5%、恶心或呕吐则少于1 %、偶尔有尿液变黄的现象；而二乙 酰大黄酸组合物在被志愿者服用后，其腹泻及上腹疼痛的发生率仅为1 %，几乎或稍有没有 恶心、呕吐及尿液变黄等现象。 由此可见，本专利技术的有益效果是，二乙酰大黄酸组合物与市售双醋瑞因胶囊相比， 溶出度有明显提高，更容易进入人体内循环，且服用后明显降低了患者的胃肠道毒性，给患 者带来了福音，有非常明显的临床优势。【具体实施方式】 为使本专利技术更明显易懂，兹以优选实施例，作详细说明如下。 实施例1 一、原料配方 二、目标 制成1000粒（胶囊） 三、制备方法 1)将二乙酰大黄酸、泊洛沙姆当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二乙酰大黄酸组合物，其特征在于，包括二乙酰大黄酸、泊洛沙姆、苯甲酸钠、粘合剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂中的任意一种或几种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：成永靖，谭永琦，陈晨，
申请(专利权)人：上海慈瑞医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31