依折麦布与烟酰胺药物共晶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种依折麦布共晶及其制备方法，具体涉及依折麦布药物-烟酰胺共晶及其制备方法，属于药物共晶技术领域。以依折麦布作为药物活性成分(API)，以烟酰胺作为共晶前驱体（CCF），形成依折麦布-烟酰胺共晶。其采用固态研磨法，将两者以一定比例置于球磨机中，加入微量醇溶剂，共同研磨而得。对制备出的依折麦布-烟酰胺共晶通过P-XRD、DSC、IR、SEM进行了结构表征，其共晶熔点为106-110℃，共晶DSC谱图中未有API和CCF的熔点峰。本发明专利技术制备的依折麦布共晶在溶解度和溶出度方面得到了明显的改观。该方法仅需少量溶剂，少有副产物产生，操作简便易于在工业制药中应用，符合绿色环保的要求。

【技术实现步骤摘要】
依折麦布与烟酰胺药物共晶及其制备方法
本专利技术涉及一种依折麦布共晶及其制备方法，具体涉及依折麦布药物-烟酰胺共晶及其制备方法，属于药物共晶

技术介绍
早在1844年和1893年，醌氢醌作为共晶的典型已经被报道（J.K.Haleblian,JPharmSci1975,64,1269），但是当时没有引起足够的注意。共晶的制备在最近30年才逐渐被人们广泛关注。药物共晶是指室温下为固态的药物活性成分（API）和共晶前驱体（CCF），按照固定的化学计量比，通过分子间作用力（氢键、范德华力、卤键、π-π堆积作用等非共价键），进行分子识别而形成的一种超分子晶体。药物共晶体在提高药物活性成分稳定性、增加溶解性、改善引湿性和调节溶出度等方面具有显著的作用，药物共晶体的研究是有效降低药物制剂工艺难度和成本，提高药物药学性质的新思路。而且，仿制药物的共晶体研究在制药业具有举足轻重的意义，新的药物共晶体研究有利于打破原创药物的晶型专利，提高仿制药和原料药企业的市场竞争力。为改善难溶药物分子的理化性质，与可采用的成盐、溶剂化物等其他固体形态相比，共晶体的研究具有更大的优势：对于不可解离的药物分子而言，由于无法成盐，形成共晶体是一种重要的改善理化性质的手段；相对于溶剂化物易于去溶剂化而产生无定形态或结晶型，共晶中CCF极少有挥发的特性，也少有相分离等物理变化，晶体更加稳定。依折麦布（CAS：163222-33-1）是目前为止唯一一个应用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂，是自1987年羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)类即他汀类降血脂药物问世以来，第一种具有全新作用机制的降胆固醇药物，可选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，减少胆固醇在肠道内的吸收，从而降低血浆胆固醇水平起到调节血脂的作用。该品于2002年经FDA批准上市以来，在临床上得到了快速的推广应用，成为最有希望的非他汀类降胆固醇药物之一。2014年11月，美国心脏协会年会（AHA2014）上公布了历时9年多的大规模临床研究（IMPROVE-IT）结果，证实依折麦布和辛伐他汀联合用药可使急性冠脉综合征患者心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中风险降低10%，预示着该药物临床应用价值的进一步扩大。依折麦布亲脂性强，油水分配系数logP=4.5，其在水中溶解度极低（23℃，0.012mg/ml），这些因素影响了药物剂型的设计且其现有剂型生物利用度较低（35-65%）（M.R.Shimpi,S.L.Childs,CrystEngComm2014,16,8984-8993）。因此，旨在提高水溶性的依折麦布共晶物的研究是十分有价值的探索。截止到目前为止，共计报道了依折麦布-水杨酸、依折麦布-苯甲酸、依折麦布-对羟基苯甲酸、依折麦布-脯氨酸、依折麦布-咪唑五种共晶体，这些共晶体在溶出度方面得到了不同程度的改善，但其制备过程多采用溶剂结晶法，需要占用大量结晶时间，不利于工业制药应用，进一步寻找结构匹配且有利于药用的前驱体并获得依折麦布新种类共晶体的研究有待进一步进行。（①Mulye,SnehalP.;Jamadar,SaminaA.;Karekar,PoonamS.;etal.PowderTechnology,2012,222,131-138;②KumariSugandha,SantanuKaity,SamratMukherjee;Cryst.GrowthDes.2014,14,4475−4486；③M.R.Shimpi,S.L.Childs,CrystEngComm2014,16,8984-8993）。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在提供可改善溶解度和溶出度的新型依折麦布药物共晶及制备方法，并对其晶体结构进行表征，以促使该药物在医药领域的更好应用。为实现本专利技术目的，本专利技术选用原料药依折麦布作为药物活性成分（API），烟酰胺(CAS:98-92-0)为共晶前驱体（CCF），采用固体研磨法，得到依折麦布-烟酰胺新型结构的药物共晶。本专利技术中用到的药物活性成分（API）依折麦布别名依替米贝、依泽替米贝或者依泽替卖，化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，其化学结构见式1（a）所示。专利技术中用到的共晶前驱体烟酰胺又名维生素PP或维生素B3，化学名为吡啶-3-甲酰胺，其结构式见式1（b）所示。依折麦布（a）(b)式1本专利技术制备得到的依折麦布-烟酰胺共晶，其粉末X射线衍射图谱如图1所示，衍射角度2θ为8.2±0.1，10.7±0.1，14.8±0.1，16.4±0.1，17.9±0.1，18.6±0.1，19.0±0.1，19.4±0.1，20.2±0.1，22.2±0.1，23.6±0.1，23.9±0.1，25.3±0.1，25.8±0.1，27.2±0.1，29.7±0.1等处存在一系列特征峰，新型共晶的PXRD图并不是两种组成物的简单叠加，有新的明确的特征峰，具备形成共晶的特征。本专利技术制备得到的依折麦布与烟酰胺药物共晶的DSC图谱如图2所示，共晶熔点为106-110℃，不同于依折麦布和烟酰胺的熔点，该DSC图谱不存在两种组成物的熔点峰，具有明显的形成共晶的特征。如图3所示，本专利技术制备得到的依折麦布-烟酰胺药物共晶的红外光谱与依折麦布、烟酰胺的红外光谱具有显著的不同，依折麦布-烟酰胺药物共晶在3368、3175、1732、1682、1617、1066cm-1处有特征峰，原本位于3161cm-1处的烟酰胺NH伸缩振动特征峰移到3175cm-1处且峰型变小，原本位于3271cm-1处的依折麦布OH伸缩振动特征峰而消失，依折麦布内酰胺的羰基峰由1718cm-1移至1732cm-1，本专利技术得到的产物明显具共晶的特征。如图4所示，本专利技术制备得到的依折麦布-烟酰胺药物共晶的扫描电镜谱图与依折麦布、烟酰胺具有显著的不同，为细小颗粒的聚集，具有明显的形成共晶的特征。本专利技术所述的依折麦布-烟酰胺药物共晶的制备方法是固体研磨法，具体步骤为：（1）将质量比为1:0.592~1:0.602的依折麦布与烟酰胺置于不锈钢碾磨罐中；（2）加入醇类溶剂及碾磨球，碾磨球的质量为依折麦布和烟酰胺质量之和的2~4倍，然后安装在球磨机上；（3）设置球磨机的转速为400r/min~800r/min，每碾磨2min~5min，间隔2min~5min，循环3~10次，所得到的粉末即为本专利技术所述的共晶。所述的醇类溶剂加入量为：以依折麦布和烟酰胺的质量之和计量，醇溶剂0~600μL/g，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或者几种的混合。本专利技术制备及检测共晶所用的仪器的结构及性能如下：XRD分析采用BrukerD8Advance型X射线衍射仪，CuKα靶，镍单色器，工作电压40kV，工作电流40mA，步长0.02o。差示扫描量热仪，日本岛津公司,型号DSC-60，升温速率10℃/min。N2保护以20ml/min的速率通过DSC小室。傅里叶变换红外光谱仪，Cary630，KBr压片，收集4000-400cm-1。冷场发射扫描电子显微镜，日本电子株式会社，型号JSM-7500F，分辨率：1.0nm(15kV)/1.4nm(1kV本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依折麦布与烟酰胺药物共晶，其特征在于：PXRD图谱在8.2±0.1，10.7±0.1，14.8±0.1，16.4±0.1，17.9±0.1，18.6±0.1，19.0±0.1，19.4±0.1，20.2±0.1，22.2±0.1，23.6±0.1，23.9±0.1，25.3±0.1，25.8±0.1，27.2±0.1，29.7±0.1存在一系列特征峰；其DSC 图在106‑110℃出现熔点峰；其IR图谱在3368、3175、1732、1682、1617、1510、1400、1223、1066、831cm‑1处存在特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种依折麦布与烟酰胺药物共晶，其特征在于：PXRD图谱在8.2±0.1，10.7±0.1，14.8±0.1，16.4±0.1，17.9±0.1，18.6±0.1，19.0±0.1，19.4±0.1，20.2±0.1，22.2±0.1，23.6±0.1，23.9±0.1，25.3±0.1，25.8±0.1，27.2±0.1，29.7±0.1存在一系列特征峰；其DSC图在106-110℃出现熔点峰；其IR图谱在3368、3175、1732、1682、1617、1510、1400、1223、1066、831cm-1处存在特征峰。2.一种制备权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李雯，胡延杰，陈水库，张方杰，李战军，李运丽，于玉振，张晓慧，王荣荣，郝平平，朱成功，刘宏民，
申请(专利权)人：郑州大学，河南辅仁医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41