四氢吡咯并噻嗪化合物制造技术

本发明专利技术提供式(I)化合物：其中R为H或F; 和A为：(A)、(B)、(C)或(D)或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】四氢吡咯并噻嗪化合物本专利技术涉及新型四氢吡咯并噻嗪化合物，涉及包含该化合物的药物组合物，涉及使用该化合物治疗生理学障碍的方法，和涉及可用于合成该化合物的中间体和方法。本专利技术为治疗阿尔茨海默氏病和涉及淀粉样β(Aβ)肽、淀粉样前体蛋白(APP)的毒害神经和高度聚集肽片段的其他疾病和障碍的领域。阿尔茨海默氏病为影响全世界数百万患者的毁灭性神经变性障碍。鉴于当前在市场上核准的药物，其仅提供对患者的短暂的症状益处，在治疗阿尔茨海默氏病中明显不满足需要。阿尔茨海默氏病的特征在于脑中Aβ的产生、聚集和沉积。β-分泌酶（β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶；BACE）的完成或部分抑制已经示出在小鼠模型中对斑块相关和斑块依赖性病理学具有显著影响，暗示在Aβ肽水平的甚至小的降低也可能导致斑块载量和突触缺陷的长期显著的降低，因此提供显著的治疗益处，特别是在治疗阿尔茨海默氏病中。US2009/0209755公开了具有BACE抑制活性的稠合氨基二氢噻嗪衍生物，并进一步公开作为用于由Aβ肽导致的神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病类型的痴呆的可用的治疗剂。另外，J.Neuroscience,31(46),第16507-16516页(2011)公开了(S)-4-(2,4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-5,6-二氢-4H-[1,3]噻嗪-2-基胺，一种口服给药的CNS-活性BACE抑制剂。期望具有足够CNS渗透潜能的BACE抑制剂提供对Aβ肽介导的障碍例如阿尔茨海默氏病的治疗。本专利技术提供作为BACE的有效抑制剂的某些新型化合物。另外，本专利技术提供具有CNS渗透的某些新型化合物。因此，本专利技术提供式I化合物:其中R为H或F;和A为:或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，包括对需要此类治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供预防患者从轻度认知功能障碍发展成阿尔茨海默氏病的方法，包括给予需要此类治疗的患者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供抑制患者BACE的方法，包括为需要此类治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供抑制BACE-介导的淀粉样前体蛋白裂解的方法，包括为需要此类治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供用于抑制Aβ肽产生的方法，包括为需要此类治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。此外，本专利技术提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，特别是用于治疗阿尔茨海默氏病或用于预防轻度认知功能障碍发展成阿尔茨海默氏病。甚至此外，本专利技术提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗阿尔茨海默氏病的药物的用途。本专利技术还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防轻度认知功能障碍发展成阿尔茨海默氏病的药物的用途。本专利技术还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制BACE的药物的用途。本专利技术还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制Aβ肽产生的药物的用途。本专利技术还提供药物组合物，包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。在具体实施方案中，所述组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂。本专利技术还包括用于合成式I化合物的新型中间体和方法。轻度认知功能障碍已经定义为基于临床表现和基于表现出经时间轻度认知功能障碍到阿尔茨海默氏痴呆的患者的发展与阿尔茨海默氏病相关的痴呆的潜在前驱阶段(Morris等人,Arch.Neurol.,58,397-405(2001);Petersen等人,Arch.Neurol.,56,303-308(1999))。术语“预防轻度认知功能障碍发展成阿尔茨海默氏病”包括减慢、阻止、或逆转患者的轻度认知功能障碍发展成阿尔茨海默氏病。优选化合物为:或其药学上可接受的盐，其中游离碱是特别优选的。本文中使用的术语“治疗”或“待治疗”包括抑制、减慢、阻止、或逆转现存的症状或障碍的发展或严重度。本文中使用的术语“患者”是指人类。术语“Aβ肽产生的抑制”是指降低患者体内Aβ肽的水平。本文中使用的术语“有效量”是指本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量，其在对患者单剂量或多剂量给药之后在诊断或治疗下提供患者需要的效果。可以容易地由主治诊断医生作为本领域技术人员通过使用已知技术和通过观察在类似情况下获得的结果确定有效量。在确定对患者的有效量中，主治诊断医生考虑大量因素，包括但不限于：患者类型；其大小、年龄、和一般健康状况；涉及的特定疾病或障碍；疾病或障碍的参与度或严重度；个体患者的响应；给予的特定化合物；给药模式；给予的制品的生物利用度特征；选定的给药方案；伴随药物的使用；和其他相关情况。本专利技术化合物通常在宽剂量范围内有效。例如，每天剂量通常落入约0.01至约20mg/kg体重的范围内。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可以大于足够的，而在其他情况下较大剂量可能伴随可接受的副作用，因此上述剂量范围并非意在以任何方式限制本专利技术范围。本专利技术化合物优选配制成通过使化合物可生物利用的任何途径包括口服和肠胃外途径给药的药物组合物。最优选地，此类组合物用于口服给药。此类药物组合物和用于制备它们的方法是本领域中熟知的(参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(D.B.Troy,编者,第21版,Lippincott,Williams&Wilkins,2006)。本领域普通技术人员会理解为本专利技术化合物能够以如方案A中所述的互变异构形式存在。当在本申请中提及本专利技术化合物的一种特定互变异构体时，理解为包括互变异构形式和其全部混合物。方案A本专利技术的化合物或其盐可以通过本领域已知的各种程序制备，它们中的一些在下文的方案、制备例和实施例中示例。各所述途径的具体合成步骤可以不同方式合并，或与来自不同方案的步骤结合，以制备式I化合物或其盐。以下方案中的各步骤的产物可以通过常规方法包括萃取、蒸发、沉积、层析、过滤、研磨和结晶回收。为了清楚起见，在下文方案中未指明某些立体化学中心并且已经除去某些取代基并且并非意在以任何方式限制方案的教导。此外，可以通过本领域普通技术人员在任何方便的点在合成式I化合物中通过方法例如选择性结晶技术或手性层析法分离或拆分单个异构体、对映异构体、或非对映异构体(参见例如J.Jacques等人,"Enantiomers,Racemates,andResolutions",JohnWileyandSons,Inc.,1981,和E.L.Eliel和S.H.Wilen,”StereochemistryofOrganicCompounds”,Wiley-Interscience,1994)。命名“异构体1”和“异构体2”是指分别从第一和第二手性层析洗脱的化合物，并且如果在合成早期开始手性层析，则将同样的命名应用于随后的中间体和实施例。另外，在下文的方案中所述的中间体含有多个氮保护基。可变保护基在每种情况下可以相同或不同，取决于进行的特定反应条件和特定转化。保护和脱保护条件是技术人员所熟知的并记载于文献中(参见例如“Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物：其中R为H或F; 和A为：或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.12 US 61/7768191.下式的化合物：或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其为：。3.权利要求1-2任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的阿尔茨海默氏病的药物中的用途。4.权利要求1-2任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防具有发展成阿尔茨海默氏病危险的患...

【专利技术属性】
技术研发人员：SJ格林，DJ梅尔戈特，BM沃森，LL小温纳罗斯基，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US