本发明专利技术涉及(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲胺基)乙基］-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的富马酸盐，包含作为活性成分的该盐类的医药组合物以及其制备方法。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】(aS, PR)-6-溴-α--2-甲氧 基-a -1-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇的富马酸盐 本申请是分案申请，原申请的申请日为2007年12月3日，申请号为 200780044808. 8(PCT/EP2007/063186)，专利技术名称为"（a S, β R)-6-溴-a - -2-甲氧基-a -1-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇的富马酸盐"。
本专利技术涉及（aS，i3R)-6_溴-α--2-甲氧基-α-1-萘 基-β -苯基_3_卩奎琳乙醇的富马酸盐，特别是（a S, β R) _6_漠 -a - -2-甲氧基-a -1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇（2E)-2_ 丁烯二酸盐（1 :1);包含该富 马酸盐的医药组合物，该盐及该医药组合物的制备。 现有技术 6-溴-a--2-甲氧基-a-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇 及其立体异构型已公开于W02004/011436中作为用于治疗分枝杆菌病的抗结核杆菌剂，其 特别指病原分枝杆菌如结核分枝杆菌（M. tuberculosis)、牛分枝杆菌（M.bovis)、鸟分枝 杆菌（M. avium)和甲鱼分枝杆菌（M. marinum)所导致的疾病。 镜像异构物（aS，f3R)-6_溴-α--2-甲氧基-α-1-萘 基-β -苯基-3-喹啉乙醇相当于W02004/011436的化合物12 (或Al镜像异构物）并且为 治疗特别指结核病的分枝杆菌病的较优选化合物。 已发现（aS，i3R)-6-溴-a--2-甲氧基-a-1-萘 基- β -苯基-3-喹啉乙醇的富马酸盐为非吸水性的并且具有稳定性。由于其在水中的溶 解度及其溶解速率，因此可获得具有可接受生物利用率的含该盐类的医药组合物。 因此，本专利技术涉及（a S，P R) _6_溴-a - _2_甲 氧基-a -1-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇的富马酸盐，特别指如下式所示的 (aS，f3R)-6_溴-α--2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙 醇（2Ε)-2_ 丁烯二酸盐（1 :1): 在适当溶剂，例如异丙醇内通过对应游离碱与富马酸的反应可制备本专利技术的富马 酸盐。 本专利技术的盐类具有对抗包括抗药株的分枝杆菌的活性，特别指结核分枝杆菌、牛 分枝杆菌、鸟分枝杆菌、麻疯分枝杆菌（M. leprae)和甲鱼分枝杆菌，其特别指对抗包括抗 药性结核分枝杆菌株的结核分枝杆菌。该盐类显示对抗活性型、敏感型、易感受型分枝杆菌 株及潜伏型、休眠型、持续型分枝杆菌株的活性。 上下文中所使用"抗药性"一词是为熟习微生物学者所了解的名词。抗药性分枝杆 菌指对至少一种先前有效药物不再具有感受性的分枝杆菌；其已形成忍受至少一种先前有 效药物的抗生素攻击的能力。一抗药性株可将其耐受力传递至子代。该抗药性可源自细菌 细胞内的随机基因突变而改变其对单一或不同药物的敏感性。多重抗药性（MDR)结核病是 由于细菌至少对目前两种最有效抗-TB药物的异烟肼（isoniazid)和立福平（rifampicin) 具有抗性（有或无对其他药物的抗药性）的一种特异型抗药性结核病。因此，于上下文中 若使用"抗药性"时也包括对多重药物的抗药性。 结核分枝杆菌每年造成超过2, 000, 000人的死亡以及是导致HIV患者死亡的主要 原因。尽管结核病（TB)防治计划已历经数十年，但仍有约20亿人感染结核分枝杆菌，却未 出现症状。这些病人约10%终其一生中将有产生活性型TB的危险。因此急需用于治疗活 性型TB的药物。 通过HIV病人的TB感染以及多重抗药性TB菌株（MDR-TB)的出现而助长了 TB的 全球流行性。潜伏型TB的再活化是形成疾病的高危险因子以及造成32%的HIV感染病人 的死亡。为控制TB流行病，亟需研发出也能杀死休眠型或潜伏型杆菌的新型药物。许多因 素例如通过免疫抑制剂如抗体对抗肿瘤坏死因子α或干扰素-γ抑制宿主免疫力可使休 眠型TB再活化而导致疾病。在HIV阳性患者的案例中，潜伏型TB的唯一预防性治疗法为 施用二至三个月的立福平或吡嗪酰胺（pyrazinamide)。仍不清楚该治疗法的效果以及再者 治疗时间在有限资源环境中为一项重要限制。因此需要鉴定出新型药物，其可作为携带潜 伏型TB杆菌的个体的化学预防药物。结核杆菌是通过吸入而进入健康者体内；其被肺脏的 肺泡巨噬细胞所吞噬。这导致强的免疫反应以及形成肉芽肿，其由被T细胞围绕的感染结 核分枝杆菌的巨噬细胞所构成。在6-8周的宿主免疫反应期的后造成感染细胞坏死性的死 亡以及积聚被巨噬细胞、类上皮细胞和末稍类上皮组织层围绕的某些细胞外杆菌的奶酪状 物质。在健康者体内，大部分的分枝杆菌被该环境所杀死但仍存活一小部分杆菌呈非复制、 低代谢状态以及能忍受抗TB药物如异烟肼。这些杆菌在生理环境改变下仍可甚至终生存 活于体内而不产生任何疾病的临床症状。然而，这些潜伏型杆菌的病例中有10%会再活化 而导致疾病。造成这些持续型细菌的一项假说是人体内病变的病理生理环境所致，也就是 说，氧张力降低、养份的限制及酸性pH。这些因素促成这些细菌的表现型具有忍受大部分抗 分枝杆菌药物的能力。 游离碱的抗分枝杆菌活性已述于WO 2004/011436,将其并入于此以供参照。
技术实现思路
由于抗分枝杆菌的活性，本专利技术可用于治疗分枝杆菌的感染。通常，本专利技术化合物 可被用于治疗温血哺乳动物的分枝杆菌的感染。因此，本专利技术化合物可被用作药物。特别 地，本专利技术化合物可被用作为治疗或预防分枝杆菌感染的药物。该作为药物的用途或治疗 方法包含将有效对抗分枝杆菌感染的药量施用于感染分枝杆菌，特别指结核分枝杆菌的对 象。特别地，本专利技术化合物可被用于制造分枝杆菌感染的治疗或预防的药物，其优选为用于 治疗结核分枝杆菌的感染。 对本专利技术化合物的运用而言，也提供了一种用于治疗感染分枝杆菌的哺乳动物包 括人类的方法，或预防受感染的温血动物包括人类的方法，其特别指结核分枝杆菌的感染。 该方法包含将有效量的本专利技术盐类施用于包括人类的哺乳动物，其优选为经由口服给药。 因此，本专利技术还涉及一种医药组合物，其包含医药上可接受载体以及治疗有效量 的（aS，f3R)-6_溴-α--2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹 啉乙醇富马酸盐的活性成分，其特别指（aS，i3R)-6_溴-α--2-甲 氧基-a -1-蔡基-β -苯基_3_卩奎琳乙醇（2Ε) 丁稀二酸盐（1:1)。 本专利技术化合物可被配制成用于给药目的的各种医药组合物。适当的组合物可为通 常用于全身性给药的全部组合物。为制备本专利技术的医药组合物，将作为活性成分的有效量 的本专利技术化合物充分地混合医药上可接受的载体，视其制剂的给药模式该载体可为任何各 种的形式。这些医药组合物优选为可用于口服给药的单一剂量。例如，在制备口服剂型的 组合物中，可运用一般的医药介质，例如，对于口服液体制剂如悬浮剂、糖浆、酏剂、乳剂和 溶液来说为水、甘醇、油、醇；或者，对于粉末、药丸、胶囊和片剂来说为固体载体如淀粉、糖、 陶土、稀释剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂。由于片剂和胶囊具有易于给药的性质因此为最优选 的口服剂型，此时最常使用固体医药载体。用于制备胃肠外组合物时，该载体通常包含至少 大部分的灭菌水，但也含有例本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种固体医药组合物，其包含医药上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的(αS, βR)‑6‑溴‑α‑[2‑(二甲胺基)乙基]‑2‑甲氧基‑α‑1‑萘基‑β‑苯基‑3‑喹啉乙醇的富马酸盐，并且进一步包含湿润剂，所述湿润剂是Tween 20。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：JFAL赫格伊，WAA阿尔特曼，YL兰，SCM斯托克布罗克斯，C利斯，PJM范雷摩尔特尔，A福雷，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。