本发明专利技术公开了一种利用混合酸酐法制备头孢唑肟丙匹酯的方法，及其中间体3a/3b/3c和中间体的制备方法。将氨噻肟乙酸酯类化合物于有机溶剂中用混合酸酐法与BOC-丙氨酸反应,再在有机醇条件下水解，生成中间体3a/3b/3c，与7-ANCA在有机溶剂中进行缩合反应，酯化得到BOC-丙氨酰头孢唑肟酸，与卤代特戊酸甲酯在缚酸剂存在下进行反应，制到BOC-丙氨酰头孢唑肟丙戊酯,脱除BOC保护基，浓缩后在有机溶剂中析出结晶从而得到目标化合物头孢唑肟丙匹酯。本发明专利技术具有原料廉价易得，反应条件温和，副产物较少，纯度可靠，收率高，易于大规模工业化生产等特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种利用混合酸酐法制备头孢唑肟丙匹酯的方法，及其中间体和中间 体的制备方法。
技术介绍
头孢唑肟丙匹酯是由日本京都药品公司研制的注射用头孢唑肟的双官能口服前 体药物，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌有广谱抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定。其结构 特点是增加了脂溶性基团和水溶性基团，具有均衡的脂溶性和水溶性（脂水分配系数为 1. 5)，有利于其在肠道中吸收，不仅提高了口服吸收率，减少了用药剂量，而且有很高的甜 度，低毒，适合儿童用药。 目前合成头孢唑肟丙匹酯主要有以下三种途径：一种是以头孢唑肟酸或其碱金属 盐的C-4位先进行酯化，然后再对C-7位缩合；另一种是以头孢唑肟酸 或其碱金属盐的C-7位先进行缩合，然后再对C-4位酯化。 以上两种方法，C-7位的缩合方法有二环己基碳二亚胺（DCC)直接脱水缩合及酰 氯法等方法，缩合试剂的选择主要有：DCC/DMAP，EDC/DMAP，DCC/CH 2C12等溶液。采用DCC或 EDC做缩合剂时，侧链氨基需保护且产品副产物多，收率低；酰氯法要求无水操作，需要在 低温下进行且反应速度过快，反应条件苛刻，不利于工业生产，此外脱除氨基保护基团一般 采用三氟乙酸，反应条件苛刻，对环境污染大。两种方法具体反应式如下： 第一种： 比较以上两种方法，合成头孢唑肟丙匹酯方法以第一种居多，具体例子如下： 例：中国专利CN101851248A报道的以头孢唑肟酸或其碱金属盐为原料进行C-4位 酯化，然后将酯化后产物在碱性环境下与氨基酰氯或氨基酰氯盐酸盐进行C-7位酯化缩合 反应，获得头孢唑肟丙匹酯。获得的产品纯度多95%，但总收率偏低，只有40%左右，其次， 其反应C-7位酯化缩合采用酰氯法，需要在低温下进行且反应速度过快，反应条件苛刻，杂 质较多，后处理步骤繁琐。 反应路线如下： 第三种路线是美国专利US5389625报道的以7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸 (7-ANCA)为起始原料制备头抱挫H亏丙匹酯的方法。以7-ANCA为原料，需先进行氨基和駿基 的保护，应用到了三氯氧磷等剧毒的试剂，需要低温操作，存在成本较高，反应条件苛刻等 缺陷。 因此，急需开发出一种新的制备头孢唑肟丙匹酯的方法，以克服上述存在的缺点， 适于工业化生产的合成路线。
技术实现思路
针对上述情况，为了解决上述技术缺点，本专利技术提供了一种利用混合酸酐法制备 头孢唑肟丙匹酯的方法，该方法具有原料廉价易得，反应条件温和，纯度可靠，收率较高，环 境污染小，适合工业化生产的特点。 本专利技术解决的技术方案是，将氨噻肟乙酸酯类化合物于有机溶剂中用混合酸酐法 与BOC-丙氨酸反应，制成BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯（Ic)，再将BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯 (Ic)在有机醇条件下水解成BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸（2a)，BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸（2a) 在脱水缩合剂存在下与1-羟基苯并三氮唑（HOBT)酯化生成活性酯I (3a)/在适量缚酸 剂催化作用下与2,2'-二硫代二苯并噻唑（DM)、亚磷酸类化合物酯化生成活性酯II (3b)/ 在脱水缩合剂和催化剂作用下与N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯化生成III (3c)。然后中间体 3a/3b/3c与7-ANCA在有机溶剂中进行缩合反应，酯化得到BOC-丙氨酰头孢唑肟酸（4b)， BOC-头孢唑肟酸与卤代特戊酸甲酯在缚酸剂存在下进行反应，制到BOC-丙氨酰头孢唑肟 丙戊酯，BOC-丙氨酰头孢唑肟丙戊酯在脱除试剂作用下脱除BOC保护基，浓缩后在有机溶 剂中析出结晶从而得到目标化合物头孢唑肟丙匹酯。 本专利技术的反应式为： 其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链烷烃，优选自C1-C12的直链或支 链烷烃。 其中R2为氯或碘。 具体地说，本专利技术提供一种利用混合酸酐法制备头孢唑肟丙匹酯的方法，包含如 下的步骤（1):以BOC-丙氨酸为原料，将BOC-丙氨酸溶于有机溶剂，在缩合剂和催化剂 作用下与氨噻肟乙酸酯类化合物反应，在催化剂存在下用混合酸酐法进行缩合反应生成 BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸酯（Ic)。 反应方程式如下： 其中Rl为甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链烷烃。 优选的，其中所述步骤（1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、丙 酮、乙醚、乙腈中的一种或两种的组合，其中优选三氯甲烷和二氯甲烷。 优选的，其中所述步骤⑴中，所述的催化剂为吡啶、3-甲基吡啶、四甲基胍、N-甲 基吗啉，其中优选四甲基胍。 优选的，其中所述步骤（1)中，缩合方法为混合酸酐法，混合酸酐法试剂为氯甲酸 甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、甲磺酰氯，其中，优选氯甲酸乙酯。 优选的，其中所述步骤（1)中，反应体系温度为-25_60°C，反应时间为0. 5_48h。 优选的，其中所述的步骤（1)中，反应体系投料摩尔比（la) :(lb):混合酸酐法试 剂为 1:1-2:1-2。 优选的，其还包括如下步骤（2):将步骤（1)所得的缩合物BOC-丙氨酰氨噻肟乙 酸酯（Ic)与碱反应水解生成盐，再调pH至酸性，生成BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸（2a)。 反应方程式如下： 其中Rl为甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链烷烃。 优选的，其还包括如下步骤（3):将步骤（2)所得的BOC-丙氨酰氨噻肟乙酸（2a) 于溶剂中，在脱水缩合剂存在下与1-羟基苯并三氮唑（HOBT)酯化生成活性酯I (3a);或 在适量缚酸剂催化作用下与2, 2'-二硫代二苯并噻唑（DM)、亚磷酸类化合物酯化生成活性 酯II (3b);或在脱水缩合剂和催化剂作用下与N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯化生成III (3c)。 反应方程式如下： 优选的，其中所述步骤（3)中，酯化生成活性酯I (3a)使用的溶剂为二甲基甲酰 胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺中的一种或几种。 优选的，其中所述步骤（3)中，酯化生成成活性酯I (3a)使用的脱水缩合剂为二 环己基碳二亚胺（DCC)、EDC · HCl等。 优选的，其中所述步骤（3)中，酯化生成成活性酯II (3b)使用的缚酸剂为吡啶、稀 氨水，优选稀氨水。 优选的，其中所述步骤（3)中，酯化生成成活性酯II (3b)使用的亚磷酸类化合物 为三苯基磷或亚磷酸三乙酯。 优选的，其中所述步骤（3)中，酯化生成成活性酯II (3b)反应体系投料摩尔比2a : DM:三苯基磷：缚酸剂为I :1.2-1.5 :1-2 :0.5-1 ;反应温度为0-35°C，反应时间为0.5-26h。 优选的，其中所述步骤（3)中，酯化生成成活性酯III (3c)使用的脱水缩合剂为二 环己基碳二亚胺（DCC)、EDC · HCl，使用的催化剂为二甲氨基吡啶。 优选的，其还包括如下步骤⑷：将步骤⑶的活性酯溶于有机溶剂中，与7-氨 基-3-无-3-头孢环-4-羧酸（4a)进行酯化反应，后处理制得BOC-丙氨酰头孢唑肟酸 (4b) 〇 反应方程式如下： 优选的，其中所述步骤（4)中，所述的有机溶剂为环己烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化 碳等，其中优选氯仿。 优选的，其中所述步骤（4)中，所述的后处理包括萃取、析晶，析晶时使用浓度 2N-4N的HCl调节pH至2. 5,养晶0. 5-4h，过滤后用水打浆顶洗滤饼。 优选的，其还包括如下步骤（5):本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种利用混合酸酐法制备式(6a)所示头孢唑肟丙匹酯的方法，其特征在于：所述方法包括下述步骤：(1)将氨噻肟乙酸酯类化合物(1a)与BOC‑丙氨酸(1b)于有机溶剂中，在催化剂存在下用混合酸酐法进行缩合反应生成BOC‑丙氨酰氨噻肟乙酸酯(1c)其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基等直链或支链烷烃；(2)将步骤(1)所得的缩合物BOC‑丙氨酰氨噻肟乙酸酯(1c)与碱反应水解生成盐，再调pH至酸性，生成BOC‑丙氨酰氨噻肟乙酸(2a)(3)将步骤(2)所得的BOC‑丙氨酰氨噻肟乙酸(2a)于溶剂中，在脱水缩合剂存在下与1‑羟基苯并三氮唑(HOBT)酯化生成活性酯Ⅰ(3a)；或在适量缚酸剂催化作用下与2,2’‑二硫代二苯并噻唑(DM)、亚磷酸类化合物酯化生成活性酯Ⅱ(3b)；或在脱水缩合剂和催化剂作用下与N‑羟基邻苯二甲酰亚胺酯化生成活性酯Ⅲ(3c)(4)将步骤(3)的活性酯溶于有机溶剂中，与7‑氨基‑3‑无‑3‑头孢环‑4‑羧酸(4a)进行酯化反应，后处理制得BOC‑丙氨酰头孢唑肟酸(4b)(5)将步骤(4)产物BOC‑丙氨酰头孢唑肟酸(4b)溶于有机溶剂中，快速搅拌下滴加卤代特戊酸甲酯(5a)，保温搅拌，向反应液加入乙酸乙酯和水/硫代硫酸钠/氯化钠，与卤代特戊酸甲酯(5a)酯化得到BOC‑丙氨酰头孢唑肟丙戊酯(5b)其中R2为氯或碘；(6)将BOC‑丙氨酰头孢唑肟丙戊酯(5b)于有机溶剂中溶解，与盐酸的有机溶液反应成盐脱去氨基保护基团，浓缩后在有机溶剂中析出结晶，得到头孢唑肟丙匹酯。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：叶天健，陈鑫，杨宏全，洪亮，袁尤挺，许长红，
申请(专利权)人：浙江永宁药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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