一种改进的埃克替尼及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种改进的埃克替尼及其中间体的制备方法，将式I化合物加入含式II化合物的溶液形成混合溶液，再加入到第二有机溶剂形成反应液，所述第二有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基亚砜；接着将所述反应液加热至70-90℃，一次性全部加入碳酸钾，反应得到式III所示的埃克替尼中间体，进而合成得到埃克替尼。本发明专利技术的方法，大大节约有机溶剂用量，同时提高关键中间体的产率，节约生产成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及埃克替尼及其中间体的制备方法。
技术介绍
肺癌是全世界第一号癌症杀手，每年由于肺癌导致死亡人数超过乳腺癌，前列腺 癌和肠癌的总和。在肺癌中，非小细胞肺癌最为常见，约占肺癌的80%。在中国，每年约 317000人被确诊患上非小细胞肺癌，约有272000人死于此疾病。 埃克替尼（Icotinib)是2011年由浙江贝达药业自主开发而成的一种抗肿瘤靶 向治疗的药物，是中国第一个有自主知识产权的小分子抗肿瘤药。埃克替尼不仅对晚期非 小细胞肺癌有效，可以改善疾病相关症状，而且对其他实体瘤也有抗肿瘤作用，包括前列腺 癌、乳腺癌等。同其他同类药，易瑞沙（Iressa)和特罗凯（Tarceva)相比，药效差不多，但 毒性最低。其高效和低毒等特征为埃克替尼争取市场份额带来极大的优势。 文献报道的埃克替尼的合成路线主要有：[00051 在此二条路线中，关键的步骤都是十二冠醚的形成。其中，路线二将路线一进行优 化，缩短了生产步骤，避免了剧毒试剂，如P0C13的使用。但是两条路线的产率都很低，路线 一的产率是28%，路线二的产率只有13%。另外，两条路线中的原材料都很昂贵，尤其路线 二中的3, 4-二羟基苯腈极其昂贵（2000元/kg)，因此提高关键中间体十二冠醚的产率，显 得极其重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种埃克替尼及其中间体的制备方法 本专利技术的第一方面，提供一种埃克替尼中间体的制备方法，包括以下步骤： (a)提供含式II化合物的溶液； (b)将式I化合物加入所述含式II化合物的溶液形成混合溶液； (C)将步骤（b)获得的所述混合溶液加入第二有机溶剂形成反应液，所述第二有 机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋 喃、甲醇、乙醇、二甲基亚砜； (d)将步骤（c)获得的所述反应液加热至70-90°C，加入碳酸钾，反应得到式III 所示的埃克替尼中间体， 其中，R 为-C(0)0-(C1-C6 烷基）、或-CN;较佳地，R 为-C(0)0-(C1-C4 烷基）、 或-CN ;更佳地R为-C (0) 0- (C2-C3烷基）、或-CN。 在另一优选例中，所述第二有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。 在另一优选例中，所述第二有机溶剂的温度为40-60°C。 在另一优选例中，与式II化合物相比，所述碳酸钾的用量为3-3. 5eq。 在另一优选例中，所述碳酸钾的用量是式II化合物的3-3. 5eq。 在另一优选例中，所述含式II化合物的溶液是将所述式II化合物溶于第一有机 溶剂中，再加入碱制成，其中， 所述第一有机溶剂选自：N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二 氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基亚砜； 所述碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾。 在另一优选例中，所述碱选自：氢氧化钾。 在另一优选例中，所述第一有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；所述碱为氢氧化钾。 在另一优选例中，所述第一有机溶剂与所述第二有机溶剂是相同的。 在另一优选例中，所述第一有机溶剂与所述第二有机溶剂的体积比为1:0. 8-1. 2， 较佳地为1:1。 在另一优选例中，所述含式II化合物的溶液与所述第二有机溶剂的体积比为 1:0. 8-1. 5,较佳地为 1:1-1. 2。 在另一优选例中，所述式II化合物与所述碱的摩尔比为1:0. 5-1. 5,较佳地为 1:0. 8-1. 2,更佳地为 1:1。 在另一优选例中，式I化合物与式II化合物的摩尔比为1:0. 8-1. 2,较佳地为 1:1。 在另一优选例中，所述步骤（c)中将步骤（b)获得的所述混合溶液滴加入第二有 机溶剂形成反应液，滴加速度为〇. 8_2L/h，较佳地为l_15L/h。 在另一优选例中，所述步骤（d)中反应30分钟-24小时，较佳地反应30分钟-10 小时，更佳地反应50分钟-2小时。 在另一优选例中，所述方法还包括步骤： (e)对式III所示的埃克替尼中间体进行分离纯化。 在另一优选例中，所述步骤（e)包括： (el)对步骤（d)反应后的体系进行减压蒸馏得到残留液体； (e2)将步骤（el)得到的残留液体置入冰水中，采用酯溶剂进行萃取后进行减压 蒸馏得到油状混合物，其中所述酯溶剂选自：甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙 酸异丁酯； (e3)采用石油醚和异丙醇的混合物于40-50°C萃取所述油状混合物，其中，石油 謎和异丙醇的体积比为1:0. 5_2 ; (e4)将步骤（e3)的体系冷却至0_4°C，去除上清，加入异丙醇进行结晶得到式III 所示的埃克替尼中间体。 在另一优选例中，所述酯溶剂为乙酸乙酯。 在另一优选例中，所述石油醚和异丙醇的体积比为1:0. 9-1. 1。 本专利技术还提供一种埃克替尼的制备方法，包括制备式III所示的埃克替尼中间体 的步骤，其中采用第一方面所述的制备方法制备式III所示的埃克替尼中间体， 其中，R 为-C(0)0-(C1-C6 烷基）、或-CN;较佳地，R 为-C(0)0-(C1-C4 烷基）、 或-CN ;更佳地R为-C (0) 0- (C2-C3烷基）、或-CN。 在另一优选例中，所述埃克替尼的制备方法，包括以下步骤： (a)提供含式II化合物的溶液； (b)将式I化合物加入所述含式II化合物的溶液形成混合溶液； (C)将步骤（b)获得的所述混合溶液加入第二有机溶剂形成反应液，所述第二有 机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋 喃、甲醇、乙醇、二甲基亚砜； (d)将步骤（c)获得的所述反应液加热至70-90°C，加入碳酸钾，反应得到式III 所示的埃克替尼中间体， (e)以式III所示的埃克替尼中间体为原料制备所述埃克替尼， 其中，R 为-C(0)0-(C1_C6 烷基）、或-CN;较佳地，R 为-C(0)0-(C1_C4 烷基）、 或-CN ;更佳地R为-C (0) 0- (C2-C3烷基）、或-CN。 本专利技术中，可以采用现有技术中已知的各种合成方法以式III所示的埃克替尼中 间体为原料制备所述埃克替尼。 本专利技术的方法，大大节约有机溶剂用量，同时提高关键中间体的产率，节约生产成 本。 应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。【具体实施方式】 本申请的专利技术人经过广泛而深入地研究，首次意外发现在埃克替尼中间体式III 所示的合成过程中，先用KOH形成单钾盐，再在单钾盐溶液一次性加入碳酸钾，可以显著提 高埃克替尼中间体的产率。此外，改进后续分离提纯的方法，采用石油醚和异丙醇的混合物 进行萃取，并进一步用异丙醇进行结晶，节约有机溶剂用量，节约生产成本。在此基础上，完 成了本专利技术。 制备方法 本专利技术的埃克替尼中间体的制备方法，包括以下步骤： (a)提供含式II化合物的溶液，较佳地，所述含式II化合物的溶液是将所述式II 化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺，再加入氢氧化钾制成； (b)将式I化合物加入所当前第1页1 2 3 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种埃克替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(a)提供含式II化合物的溶液；(b)将式I化合物加入所述含式II化合物的溶液形成混合溶液；(c)将步骤(b)获得的所述混合溶液加入第二有机溶剂形成反应液，所述第二有机溶剂选自N,N‑二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2‑二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基亚砜；(d)将步骤(c)获得的所述反应液加热至70‑90℃，加入碳酸钾，反应得到式III所示的埃克替尼中间体，其中，R为‑C(O)O‑(C1‑C6烷基)、或‑CN。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王能辉，薛英汉，
申请(专利权)人：宁波文达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33