三环杂环化合物和JAK抑制剂制造技术

提供了有JAK抑制活性的新型三环嘧啶化合物和三环吡啶化合物。以下式(Ia)表示的三环杂环化合物：其中，环Aa和Ba、Xa、Ya、R1a、R2a、R3a、L1a、L2a、L3a和na如说明书所定义。

【技术实现步骤摘要】
三环杂环化合物和JAK抑制剂本申请是国际申请号为PCT/JP2012/070876，国际申请日为2012年8月10日的PCT国际申请进入中国阶段后国家申请号为201280039516.6的标题为“三环杂环化合物和JAK抑制剂”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及有JAK抑制活性的新型三环嘧啶化合物和三环吡啶化合物。
技术介绍
JAK(Janus激酶)家族是酪氨酸激酶家族，其由四个成员JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2(酪氨酸激酶2)组成，并且在细胞因子信号传导中起重要作用。尽管除了JAK3以外，这个家族的激酶在组织中广泛表达，但是JAK3的表达仅限于免疫细胞。这与这一事实一致：JAK3通过与共有γ链非共价结合而在多种受体介导的信号传导通路中起着重要作用，所述信号传导通路例如有IL(白介素)-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21信号传导(非专利文献1和2)。在有称为X连锁重症联合免疫缺陷(XSCID)的免疫缺陷患者中观察到了降低的JAK3蛋白水平和共有γ链基因缺陷，这表明阻断JAK3信号传导通路造成免疫抑制(非专利文献3和4)。动物实验不仅指示了JAK3在B-淋巴细胞和T-淋巴细胞成熟中的重要性，而且指示了JAK3在维持T-淋巴细胞功能中的重要性。因此，通过这种机制调节免疫应答对T细胞淋巴增殖性疾病(例如器官移植排斥和自身免疫疾病)有好的治疗前景。对JAK1敲除小鼠和JAK1缺陷型细胞的分析表明，JAK1参与多种受体介导的信号传导通路，例如IFN(干扰素)α、IFNβ、IFNγ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7和IL-15信号传导(非专利文献5)。因此，通过这些信号传导通路调节炎性反应对治疗涉及巨噬细胞和淋巴细胞活化的疾病有好的治疗前景，所述疾病例如有自身免疫疾病以及急性和慢性器官移植排斥。对JAK2敲除小鼠和JAK2缺陷型细胞的分析表明，JAK2参与多种受体介导的信号传导通路，例如EPO(促红细胞生长素)α、血小板生成素、IFNγ、IL-3和GM-CSF信号传导(非专利文献6、7和8)。这些信号传导通路被认为调节骨髓中红细胞或凝血细胞的祖细胞的分化。同时，这表明在JAK2中用缬氨酸取代苯丙氨酸-617与骨髓增生疾病相关联(非专利文献6)。因此，通过这些信号传导通路来调节骨髓祖细胞的分化对治疗骨髓增生疾病有好的治疗前景。报导了JAK抑制剂CP-690,550在临床测试中改善了类风湿性关节炎和牛皮癣的病理情况(非专利文献9和10)，并且抑制了猴子肾移植模型中的排斥和鼠关节炎模型中的气道炎症(非专利文献11和12)。根据这些发现，认为JAK抑制剂的免疫抑制可用于预防或治疗器官移植排斥和移植后移植物抗宿主反应、自身免疫疾病和过敏疾病。尽管报导了除CP-690,550以外的有JAK抑制作用的其他化合物(专利文献1～11)，但是还需要开发更多的这种化合物。现有技术的文献专利文献1：WO01/42246专利文献2：WO2008/084861专利文献3：WO2010/119875专利文献4：WO2011/045702专利文献5：WO2011/068881专利文献6：WO2011/075334专利文献7：WO2007/007919专利文献8：WO2007/077949专利文献9：WO2009/152133专利文献10：WO2011/086053专利文献11：WO2011/068899非专利文献1:Cell,2002,109,第S121-131页非专利文献2:Science,2002,298,第1630-1634页非专利文献3:Nature,1995,377,第65-68页非专利文献4:Science,1995,270,第797-800页非专利文献5:J.Immunol.,2007,178,第2623-2629页非专利文献6:Pathol.Biol.,2007,55,第88-91页非专利文献7:CancerGenet.Cytogenet.,2009,189,第43-47页非专利文献8:Semin.Cell.Dev.Biol.,2008,19,第385-393页非专利文献9:ArthritisRheum.,2009,60,第1895-1905页非专利文献10:J.Invest.Dermatol.,2009,129,第2299-2302页非专利文献11:Science,2003,302,第875-878页非专利文献12:Eur.J.Pharmacol.,2008,582,第154-161页
技术实现思路
技术问题本专利技术的目标是提供有极好的JAK抑制活性、用于预防或治疗自身免疫疾病、炎性疾病和过敏疾病的新型药物化合物。解决问题的方案作为寻找有JAK抑制活性的新型低分子量化合物的广泛研究的结果，本专利技术人发现了本专利技术的化合物有高的抑制作用，并且完成了本专利技术。即是本专利技术提供：(1)以下式(Ia)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：[其中环Aa由下式(IIa-1)或下式(IIa-2)表示：(其中T1a是氮原子或CR4a，U1a是氮原子或CR5a，T2a是单键或CR7aR8a，和E2a是氧原子或硫原子)，Xa是氮原子或CR9a，Ya是CR10a，R1a是氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，环Ba是C3-11环烷烃、C3-11环烯烃(所述C3-11环烷烃和所述C3-11环烯烃的成环(ring-constituting)亚甲基可以被羰基取代)，3～14元非芳族杂环、C6-14芳族碳环或5～10元芳族杂环，L1a是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，L2a是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基(所述C1-6亚烷基、所述C2-6亚烯基和所述C2-6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)、＝C(R15a)-(其中R15a是氢原子或氰基，以及连接所述环Ba和L2a的键是双键)或＝C(R15a)-CH2-(其中R15a是氢原子或氰基，以及连接所述环Ba和L2a的键是双键)，L3a是单键或者由下式(IIIa-1)～(IIIa-20)和式(XIIIa)中的任一个表示：(其中E1a是氧原子、硫原子或NR11a)，当L3a是单键时，R2a是氢原子、卤素原子、叠氮基、C3-11环烷基、3～14元非芳族杂环基、C6-14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团或8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C3-11环烷基、所述3～14元非芳族杂环基、所述C6-14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4a、取代基组V9a和C1-6烷基(所述C1-6烷基被C1-6烷氧基羰基氨基取代(所述C1-6烷氧基羰基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的卤素原子取代，所述卤素原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下式(Ib)表示的化合物、所述化合物的互变异构体或药学可接受盐或者它们的溶剂合物：其中，所述环Ab由下式(IIb)：(其中T1b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，U1b是氮原子或CR6b，和W1b是氮原子或CR8b)，下式(IIIb)：(其中T2b是CR4b，U2b是氮原子或CR6b，和W2b是CR8bR9b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR10b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2(前提是当U2b是CR6b时，W2b不是C(＝O)))，或下式(IVb)：(其中T3b是CR4bR5b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，U3b是CR6bR7b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR10b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2，和W3b是CR8bR9b、C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR17b)、NR11b、氧原子、硫原子、S(＝O)或S(＝O)2(前提是当T3b是CR4bR5b并且U3b是CR6bR7b时，W3b不是CR8bR9b))表示，Xb是氮原子或CR15b，Yb是CR16b，R1b是氢原子、卤素原子、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基，所述环Bb是C3‑11环烷烃、C3‑11环烯烃、3～11元非芳族杂环、C6‑14芳族碳环或5～10元芳族杂环，L1b是单键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基(所述C1‑6亚烷基、所述C2‑6亚烯基和所述C2‑6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，L2b是单键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基或C2‑6亚炔基(所述C1‑6亚烷基、所述C2‑6亚烯基和所述C2‑6亚炔基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、羟基、氨基、氰基和硝基)，L3b是单键或者由下式(Vb‑1)～(Vb‑20)中的任一个表示：(其中E1b是氧原子、硫原子或NR18b)，当L3b是单键时，R2b是氢原子、卤素原子、C3‑11环烷基、3～14元非芳族杂环基、C6‑14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团或8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C3‑11环烷基、所述3～14元非芳族杂环基、所述C6‑14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)，当L3b不是单键时，R2b是氢原子、C1‑6烷基、C2‑6烯基(所述C1‑6烷基和所述C2‑6烯基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V6b和取代基组V9b)、C3‑11环烷基、3～14元非芳族杂环基、C6‑14芳基、5～10元芳族杂环基、8～14元部分饱和芳族环状基团或8～14元芳族稠环脂环族烃基(所述C3‑11环烷基、所述3～14元非芳族杂环基、所述C6‑14芳基、所述5～10元芳族杂环基、所述8～14元部分饱和芳族环状基团和所述8～14元芳族稠环脂环族烃基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V4b和取代基组V9b)，nb是0、1或2，R3b是羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、膦酰氧基、磺基、硫氧基、四唑基、卤素原子、氰基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑11环烷基、C2‑6烯基、C2‑6卤代烯基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6卤代烷硫基、C1‑6烷基羰基、C1‑6卤代烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6卤代烷基磺酰基、C1‑6烷氧基羰基、单C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、单C1‑6烷基氨基羰基、二C1‑6烷基氨基羰基或C1‑6烷基羰基氨基(当nb是2时，R3b可以相同或不同)，R4b、R5b、R6b、R7b、R8b和R9b各自独立地是氢原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、四唑基、卤素原子、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基磺酰基、单C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基(所述C1‑6烷基、所述C2‑6烯基、所述C1‑6烷氧基、所述C1‑6烷硫基、所述C1‑6烷基羰基、所述C1‑6烷基磺酰基、所述单C1‑6烷基氨基和所述二C1‑6烷基氨基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自取代基组V3b)、C1‑6烷氧基羰基、C3‑11环烷基、3～11元非芳族杂环基、C6‑14芳基或5～10元芳族杂环基(所述C3‑11环烷基、所述3～...

【技术特征摘要】
2011.08.12 JP 2011-177270;2011.08.12 JP 2011-177281.以下式(Ib)表示的化合物或其药学可接受盐：其中，所述环Ab由下式(XXIXb-1)或(XXIXb-2)中任一个表示：其中E2b和E3b是氧原子，R6b是氢原子、卤素原子或C1-3烷基，并且R8b和R10b是氢原子，Xb是CR15b，其中R15b是氢原子，Yb是CR16b，其中R16b是氢原子，R1b是氢原子，所述环Bb是C4-7环烷烃或4～7元非芳族杂环，L1b是单键，L2b是单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C1-6卤代亚烷基，其中所述C1-6亚烷基和所述C2-6亚烯基未取代或被氰基取代，L3b是单键或者由下式(XIXb-1)～(XIXb-7)中的任一个表示：其中E1b是氧原子，并且R12b是氢原子或C1-3烷基，当L3b是单键时，R2b是氢原子、4～7元非芳族杂环基、苯基或5～6元芳族杂环基，其中所述4～7元非芳族杂环基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素原子、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基羰基，其中所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基和所述C1-6烷氧基羰基未取代或者被一种或多种相同的或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子和氰基，当L3b不是单键时，R2b是氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、苯基或5～6元芳族杂环基，当R2b是C1-6烷基、C1-6卤代烷基时，所述C1-6烷基和所述C1-6卤代烷基未取代或被选自下组的取代基取代：氰基、羟基、C3-6环烷基、苯基和5～6元芳族杂环基，其中所述C3-6环烷基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基磺酰基和C1-3卤代烷基磺酰基，当R2b是C3-6环烷基、苯基或5～6元芳族杂环基时，所述C3-6环烷基、所述苯基和所述5～6元芳族杂环基未取代或者被一种或两种相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：林圭史，渡边恒夫，外山公二，加门淳司，南昌孝，宇仁巳由纪，奈须麻莉子，
申请(专利权)人：日产化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP