一种莱菔子素的化学合成方法技术

一种莱菔子素的化学合成方法，属于药物合成技术领域。本发明专利技术公开的莱菔子素化学合成包括如下三个步骤：(1)将甲硫醇钠与1-溴-4-氯丁烷反应生成1-氯-4-甲硫基丁烷；(2)在相转移催化剂存在的条件下，将硫氰酸钠与1-氯-4-甲硫基丁烷反应，反应完全后用二氯甲烷萃取，将有机层旋蒸得1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷；(3)将1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷溶于二氯甲烷中，用间氯过苯甲酸氧化，反应完成，然后纯化，得产物莱菔子素。本发明专利技术操作简便，合成步骤少，产率高，适合于规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种莱菔子素的化学合成方法
本专利技术涉及一种具有预防癌症的天然产物莱菔子素的化学合成新方法，属于药物合成

技术介绍
莱菔子素(也称萝卜硫素)，英文名称为Sulforaphane，化学名称为1-异硫氰基-4-甲基亚磺酰基丁烷，分子式为C6H11NOS2，结构式为：莱菔子素是一种硫代异硫氰酸酯类化合物，广泛存在于十字花科蔬菜中，是目前发现的预防癌症和抗癌效果最好的天然化合物之一。Talalay等通过实验证实莱菔子素类化合物以其独特的解毒方法消除体内的致癌物质侵害，对胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌等表现出良好的抗癌活性(ZhangY.,TalalayP.,ChoC.G.eta1.Amajorinducerofanti-carcinogenicprotectiveenzymesfrombroccoli:isolationandelucidationofstructure.Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1992，89:2399-2403)。莱菔子素还可以抗氧化，有效防止萎缩性胃炎，以及保护皮肤免受紫外线的伤害等。莱菔子素可以从十字花科的蔬菜和种子中提取，但分离和纯化过程比较复杂。因此，几年来采用化学合成方法制备莱菔子素引起了人们的重视。中国专利CN102093273A公开了一种从1，3-丙二醇出发合成萝卜硫素的路线；中国专利CN102249968A公开了一种从4-氨基-1-丁醇出发，先将氨基用Boc基团保护，再经过一系列反应合成萝卜硫素的路线。但这些合成萝卜硫素的路线中，步骤都比较多。如果简化合成路线，则可以提高产物的收率，对莱菔子素的规模化生产有重要的价值。本专利技术在多年来合成有机化合物经验积累的基础上，提出了一种合成莱菔子素的新方法。本专利技术方法通过三步化学反应，可以高收率的合成出莱菔子素，并且工艺流程简单，操作方便，因此具有重要的应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种莱菔子素的化学合成新方法，其特征在于包括以下三个步骤：(1)将甲硫醇钠(化合物1)和1-溴-4-氯丁烷(化合物2)在溶剂甲醇中反应，得到1-氯-4-甲硫基丁烷(化合物3)，反应式如下：反应时，反应温度控制在0℃的冰水浴中，甲硫醇钠与1-溴-4-氯丁烷的摩尔比优选为1:1～1:1.06。(2)在相转移催化剂聚乙二醇(如PEG400)的催化作用下，将硫氰酸钠(化合物4)水溶液和1-氯-4-甲硫基丁烷(化合物3)在二氯甲烷中反应，得到1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷(化合物5)，反应式如下：反应温度为室温，硫氰酸钠：1-溴-4-氯丁烷：聚乙二醇的摩尔比优选为1:(1-1.06):(0.01-0.02)。(3)将1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷(化合物5)用间氯过氧苯甲酸进行氧化，得到1-异硫氰基-4-甲亚磺酰基丁烷(化合物6，即目标产物莱菔子素)，反应式如下：反应温度控制在-10℃的冰盐浴中，1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷中滴加间氯过氧苯甲酸，滴加完毕后，继续在-5℃～-2℃之间反应1h，反应后采用饱和碳酸氢钠溶液终止反应。1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷与间氯过苯甲酸的摩尔比优选为1:1～1:1.06。本专利技术的合成莱菔子素有如下显著优点：(1)合成路线的步骤少，合成过程操作方便。(2)在合成1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷的过程中，采用聚乙二醇作为相转移催化剂可以明显提高1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷的收率，从而大大提高目标产物的收率。(3)整个合成过程的工艺流程简单，对规模化生产莱菔子素具有重要的价值。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的描述，但本专利技术并不局限于此。实施例1：(1)合成1-氯-4-甲硫基丁烷(化合物3)将250mL圆底烧瓶反应器放置在通风柜中，称取1.76g(25mmol)甲硫醇钠放入反应器中，加入50mL乙醇溶解，然后将圆底烧瓶反应器置于0℃的冰水浴中，迅速注射加入4.29g(25mmol)1-溴-4-氯丁烷，在0℃的反应条件下搅拌反应20min，观察到NaBr沉淀物生成，然后将反应温度升到室温，在室温条件下继续搅拌反应过夜，然后将反应混合物过滤、脱除溶剂，得油状产物(化合物3)3.35g，收率为96.5％。然后将化合物3放置于低温保存。或采用以下方法合成1-氯-4-甲硫基丁烷(化合物3)将250mL圆底烧瓶反应器放置在通风柜中，称取1.76g(25mmol)甲硫醇钠放入反应器中，加入50mL乙醇溶解，然后将圆底烧瓶反应器置于0℃的冰水浴中，迅速注射加入4.54g(26.5mmol)1-溴-4-氯丁烷，在0℃的反应条件下搅拌反应20min，观察到NaBr沉淀物生成，然后将反应温度升到室温，在室温条件下继续搅拌反应过夜，然后将反应混合物过滤、脱除溶剂，得油状产物(化合物3)3.38g，收率为97.4％。然后将化合物3放置于低温保存。GC和LC-MS分析表明产物的纯度大于99.2％，产物的1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ3.57(t，J＝6.5Hz，2H)，2.53(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10(s，3H)，1.95-1.84(m，2H)，1.81-1.71(m，2H)。(2)合成1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷(化合物5)在装有冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的150mL三圆底烧瓶反应器中，加入2.03g(25mmol)硫氰酸钠水溶液、3.47g(25mmol)1-氯-4-甲硫基丁烷、0.1g(0.25mmol)聚乙二醇(PEG400)、50mL二氯甲烷(即在硫氰酸钠水溶液中加入1-氯-4-甲硫基丁烷、聚乙二醇(PEG400)、二氯甲烷)，在室温条件下搅拌反应3h，然后将反应混合物过滤、旋蒸除去溶剂，得油状产物(化合物5)3.81g，收率为94.5％。然后将化合物5放置于低温保存。或采用以下方法合成1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷(化合物5)在装有冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计的150mL三圆底烧瓶反应器中，加入2.03g(25mmol)硫氰酸钠水溶液、3.67g(26.5mmol)1-氯-4-甲硫基丁烷、0.2g(0.50mmol)聚乙二醇(PEG400)、50mL二氯甲烷，在室温条件下搅拌反应3h，然后将反应混合物过滤、旋蒸除去溶剂，得油状产物(化合物5)3.85g，收率为95.5％。然后将化合物5放置于低温保存。GC和LC-MS分析表明产物的纯度大于99.3％，产物的1HNMR(600MHz，CDCl3)：δ3.56(t，2H)，2.54(t，2H)，2.11(s，3H)，1.78(m，4H)。(3)合成1-异硫氰基-4-甲亚磺酰基丁烷(化合物6，目标产物莱菔子素)将250mL圆底烧瓶反应器放置在通风柜中，称取2.42g(15mmol)1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷放入反应器中，加入50mL二氯甲烷溶解，将圆底烧瓶反应器置于冰盐浴中冷却到-10℃，然后向反应器中滴加2.59g(15mmol)间氯过苯甲酸(m-CPBA)和50mL二氯甲烷的混合溶液，并且保持反应温度在-5℃～-2℃之间，滴加完毕后，继续在-5℃～-2℃之间反应1h，然后加入100mL饱和碳酸氢钠溶液终止反应。反应完成后，分离出有机相，水相用50mL二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于气体分离的金属有机骨架ZIF‑9膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)α‑Al2O3基片的修饰：将多孔α‑Al2O3基片的一面用砂纸打磨至光滑，用去离子超声一段时间除去残存在基片表面的细屑；然后将多孔α‑Al2O3基片在氢氧化钠溶液中浸泡一段时间，一方面去除表面杂质，另一方面增加多孔α‑Al2O3基片表面的羟基浓度，有利于MOF膜的生长；处理过后的基片用去离子水处理呈中性，最后，再用3‑氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)与其偶联，得到修饰后的α‑Al2O3基片；(2)ZIF‑9膜的合成：将重量比为1:2的六水合硝酸钴(Co(NO3)2·6H2O)和苯并咪唑(BIM)加入到反应釜中，并加入N,N’‑二甲基甲酰胺(DMF)，将步骤(1)修饰后的α‑Al2O3基片垂直放入反应釜中，首先升温至70‑90℃，反应45‑55小时，然后升温至120‑140℃，再反应45‑55小时，最后降至室温，ZIF‑9膜成功的在α‑Al2O3基片上长出。

【技术特征摘要】
1.一种莱菔子素的化学合成方法，其特征在于，包括以下三个步骤：(1)将甲硫醇钠和1-溴-4-氯丁烷在溶剂甲醇中反应，得到1-氯-4-甲硫基丁烷，反应式如下：(2)在相转移催化剂聚乙二醇的催化作用下，将硫氰酸钠水溶液和1-氯-4-甲硫基丁烷在二氯甲烷中反应，得到1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷，反应式如下：(3)将1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷用间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中进行氧化反应，得到1-异硫氰基-4-甲亚磺酰基丁烷即目标产物莱菔子素，反应式如下：反应温度控制在-10℃的冰盐浴中，1-异硫氰基-4-甲硫基丁烷中滴加间氯过苯甲酸，滴加完毕后，继续...

【专利技术属性】
技术研发人员：季生福，蒋秀芹，张改红，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京;11