本发明专利技术涉及具有改善的性质的式(1)乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的结晶游离碱、包含该游离碱的药物组合物及剂型、以及制备及使用所述化合物、组合物及剂型用于治疗细胞增生疾病(诸如癌症)的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】选择性CDK4/6抑制剂的固态形式 相关申请的交叉引用 本申请主张2013年2月21日提交的美国临时申请第61/767, 761号的优先权利 益，以引用的方式将该临时申请的全文并入本申请中。 本专利技术的领域 本专利技术涉及具有改良的理化性质的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌 嗪-1-基-吡啶-2-基氨基）-8H-吡啶并嘧啶-7-酮的游离碱。本专利技术还涉及包 含该游离碱的药物组合物及剂型、以及制备所述化合物、组合物及剂型的方和使用所述化 合物、组合物及剂型用于治疗细胞增生疾病（诸如癌症）的方法。 本专利技术的背景 化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2- (5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基）-8H-吡啶并嘧啶-7-酮（本申请中亦被称为"化合物1"）可以下示结构表示： 且也被称为帕泊西力（palbociclib)或PD-0332991。化合物1为CDK4及CDK6的 有效且选择性抑制剂。 化合物1及其药学上可接受的盐公开于国际专利公开文本第W0 2003/062236 号及美国专利第6, 936, 612号、7, 208, 489号及7, 456, 168号中，它们描述了化合物1的 盐酸盐的制备。国际专利公开文本第W0 2005/005426号及美国专利第7, 345, 171号及 7, 863, 278号描述了化合物1的游离碱及不同一酸及二酸加成盐的制备，包括羟乙磺酸 盐的多晶型形式。制备化合物1的一羟乙磺酸盐的方法描述于国际专利公开文本第W0 2008/032157号及美国专利7, 781，583号中。以全文引用方式将前述各参考文献的全部内 容并入本申请中。 虽然化合物1为有效且具选择性的⑶K4/⑶K6抑制剂，但其以游离碱形式的使用 对药物开发显示出挑战。由传统盐断裂程序所提供的游离碱（例如在W0 2005/005426的实 施例4中）非常容易产生静电且形成小的初级粒子，该初级粒子聚结成大的、硬的聚结物， 该聚结物难以通过筛分分散且不适于进一步开发。本专利技术提供具有较大原生粒径的化合物 1游离碱，其证实有改良的理化性质及制备性质。 本专利技术概述 化合物1，即6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基）-8H-吡啶并嘧啶-7-酮的游离碱可以一种或多种多晶型形式存在，包括A型 和B型，其中A型为更稳定的晶型。该游离碱可为无水的或可含有不同量的水或一种或多 种溶剂。 本专利技术提供化合物1的结晶游离碱，其具有比通过本领域中所述的传统盐断裂方 法所提供的游离碱更大原生粒径、极大减少的比表面积及更低的表面能测量值。本申请中 公开的大粒径化合物1游离碱可通过多种方法区分。 本专利技术的多晶型及固体形式可通过粉末X射线衍射测定法（PXRD)、固态 NMR(SSNMR)、差示扫描量热法（DSC)、振动光谱法（例如IR及拉曼光谱法）、偏振光显微术 (PLM)、扫描电子显微术（SEM)、热载台光学显微术、电子晶体学、单晶X射线衍射法、定量分 析、粒径分析（PSA)(例如，粒径、粒径分布（PSD)及粒子形状）、比表面积（SSA)分析、表面 能分析（例如反气相色谱法或IGC)、溶解度研究及溶出度研究或这些技术的组合来辨别。 -方面，本专利技术提供具有彡2平方米/克的比表面积的6-乙酰基-8-环戊 基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基）-8H-吡啶并嘧啶-7-酮的结 晶游离碱。在一些实施方案中，所述游离碱具有< 1平方米/克的比表面积。 在优选的实施方案中，化合物1的结晶游离碱为该游离碱的A型多晶型。在一 些这样的实施方案中，所述结晶游离碱具有包含在衍射角（2 0)10. 1±0. 2的峰的PXRD 图案。在其它这样的实施方案中，所述结晶游离碱具有包含在衍射角（2 0)8. 0±0. 2及 10. 1±0. 2的峰的PXRD图案。在再其它实施方案中，所述结晶游离碱具有包含在衍射角 (2 0 )8. 0±0. 2、10. 1±0. 2及11. 5±0. 2的峰的PXRD图案。在另外的实施方案中，所述结 晶游离碱具有包含在衍射角（2 0 )8. 0±0. 2、10. 1±0. 2、10. 3±0. 2及11. 5±0. 2的峰的 PXRD图案。在另外的实施方案中，所述结晶游离碱具有包含在与图1中所示实质上相同的 衍射角（2 0 )的峰的PXRD图案。 在一些实施方案中，化合物1的结晶游离碱（A型）具有包含以下共振（ppm)值的 13C固态NMR(ssNMR)光谱：12. 5ppm±0. 2ppm。在其它实施方案中，所述结晶游离碱具有包含 以下共振（ppm)值的13C固态NMR光谱：12. 5ppm及112. 4ppm±0. 2ppm。在另外的实施方案 中，所述结晶游离碱具有包含以下共振（ppm)值的13C固态NMR光谱：或12. 5ppm、112. 4ppm 及 143. 2ppm±0. 2ppm。 在本申请中所述的一些实施方案中，通过粒径分析辨别本专利技术的化合物1游离 碱。在一些这样的实施方案中，所述结晶游离碱具有约5微米至约150微米，优选约10微 米至约100微米，或更优选约15微米至约80微米的原生粒径。在其它这样的实施方案中， 所述结晶游离碱具有特征如下所示的原生粒径分布：（i)约5微米至约10微米的D10值； (ii)约10微米至约45微米的D50值；或（iii)约30微米至约125微米的D90值；或（i)、 (ii)及（iii)的组合。在另外的实施方案中，所述结晶游离碱具有（D90-D10)/D50为约2 至约3的原生粒径分布比。在另外的实施方案中，所述结晶游离碱具有约15微米至约125 微米的体积平均直径（D)。 在一些实施方案中，化合物1的结晶游离碱为无水的。在其它实施方案中，化合物 1的结晶游离碱为溶剂合物，特别是水合物。 在其它方面，本专利技术提供一种包含根据本专利技术的具有大原生粒径的化合物1的结 晶游离碱，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。经常地，该药物组合 物包含所述游离碱的A型多晶型。 本专利技术另外提供包含本专利技术的所述药物组合物的胶囊。在一些这样的实施方案 中，所述胶囊包含〇. 1至200毫克及优选25至150毫克的化合物1游离碱（优选A型多晶 型），其具有如本申请中所述的大原生粒径。 在其它方面，本专利技术提供一种治疗哺乳动物（优选人类）的癌症的方法，其包括对 所述哺乳动物给予治疗有效量的本专利技术药物组合物。所述治疗方法可以另外包括与一种或 多种额外治疗剂联合给予化合物1。 在其它方面，本专利技术提供用于制备如本申请中所述的具有大原生粒径的化合物1 游离碱的方法。一种方法包括将小粒径的化合物1游离碱溶解于第一溶剂与第二溶剂的混 合物中并加热以获得溶解，冷却至适当温度，提供化合物1游离碱（A型）的晶种，接着结晶 以提供大粒径的化合物1游离碱。该方法中所使用的小粒径游离碱可从传统盐断裂程序， 例如通过中间体乙烯基醚的酸水解分离，以提供酸加成盐，接着碱化，如实施例5中所述。 另一种方法包括中间体乙烯基醚于水与第一溶剂的混合物中的酸水解，其可能需要加热以 获得溶解，添加第二溶剂及碱化以提供包含在原位产生的游离碱的第二混合物，视需要加本文档来自技高网...
【技术保护点】
6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑(5‑哌嗪‑1‑基‑吡啶‑2‑基氨基)‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮的结晶游离碱，其具有≤2平方米/克的比表面积。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·P·柴卡尔，N·D·伊德，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：美国;US
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