一种新型头孢类抗感染药物的酶促合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种新型头孢类抗感染药物的酶促合成工艺，其以TDA为原料，经制备TDA盐酸化物提纯，再制成TDA钠盐，直接在水相中在固定化青霉素酰化酶的作用下酶促合成头孢西酮钠。本发明专利技术的酶促合成方法简化了操作步骤，反应在水相中进行，反应条件温和，副产物少，大大降低了能耗和有机废水的排放，降低了成本，对环境污染小，具有更好的环保性，使工艺符合产业化的要求；而且在产品收率和纯度上都有很大提高，产品纯度为99.9％以上，总收率在90％以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种新型头孢类抗感染药物头孢西酮钠的酶 促合成工艺。
技术介绍
头孢西酮钠（Cefazedone)属于第一代注射头孢类抗生素，对各种革兰氏阳性菌 和革兰氏阴性菌包括金黄色葡萄球菌、链球菌、肠道球菌的疗效均优于同类药物一头孢唑 啉和头孢噻吩，耐药性亦明显优于后者，是经典的广谱抗生素，抗菌谱广，临床应用广泛。在 国外7个国家、35个医院参加的共计732例患者的临床研究试验结果表明，头孢西酮对于 革兰式阳性菌和阴性菌引起的泌尿系统感染、呼吸道感染、外科-皮肤感染、妇科感染、胆 道-腹部感染、各种复杂感染以及在新生儿的预防和治疗作用的有效率均在90%以上。 头孢西酮钠的化学名称为（6R，7R)-7-(2-(3, 5-二氯-4-氧代-I(4H)-吡啶基） 乙酰氨基）-3_ (((5-甲基-1，3, 4-噻二唑-2-基）硫）甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环辛-2-烯-2-甲酸钠，其分子式为=C18H14Cl2N5NaO5S3;其结构式为： 现有技术合成头孢西酮钠的制备方法有多种途径，在美国专利US5945414中公开 了头孢西酮的合成方法，先由戊二酰基7-ACA为原料与硫醇在水溶液中在温度为90°C条件 下反应2-10小时，生成的化合物经过去酰化得到目标产物。该工艺原料戊二酰基7-ACA 不易购得，需要脱保护基，步骤繁琐，反应温度高，副产物较多，产品收率和纯度差，不适合 工业化生产。专利DE2345402报道了头孢西酮合成工艺为：7_氨基头孢烷酸叔丁酯和 3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸通过二环己基碳二亚胺（DCC)在二氯甲烷中得到7-头孢烷 酸叔丁酯，用三氟乙酸水解得到相应的游离酸，最后与5-甲基-1，3, 4-噻二唑-2-硫醇通 过NaHCO3在热的水和丙酮混合液缩合反应而得；该合成路线的步骤较长，使用价格昂贵、毒 性大的三氟乙酸、DCC等试剂，反应过程复杂，最终产品的收率低，使得整个合成过程的成本 较高。 以上合成的起始原料不易得到，不适合工业化生产；目前常用7-ACA为起始原料 进行头孢西酮的合成，主要有两种合成工艺： 第一种路线为：以3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸为起始原料，与三氯乙酰氯成酸 酐后与硅烷化的7-ACA形成7-位取代中间体，再在碱性条件下与1-甲基噻二唑-5-硫醇 缩合得到头孢西酮，具体合成路线如下： 第二种路线：首先7-ACA与1-甲基噻二唑-5-硫醇发生硫取代反应生成3-位取 代中间体，再与3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸缩合生成头孢西酮，具体合成路线如下： 上述两种工艺路线中，路线一的合成主要是从7-ACA的7-位开始的，而路线二是 从7-ACA的3-位开始合成的，路线二合成头孢西酮收率（71.5%)稍高于路线一（60%)， 但路线二的不足之处是1-甲基噻二唑-5-硫醇与7-ACA反应的副产物一直伴随到终产物 中，而且很难找到合适的纯化方法，这样其合成成本就会相应提高，不适合工业化生产。 现有技术合成头孢西酮钠的方法中，普遍存在着收率低，产品色级差及工业生产 成本高等缺点。工艺的难度导致了制剂价格的昂贵，给用药者造成了经济负担，且合成过程 中使用了污染性强的化学试剂，对环境破坏较大。目前急需对合成工艺进行改进，满足工业 化生产需求。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种生产条件温和、生产工艺简单、副反应少、产品收率 和纯度高的新型头孢类抗感染药物头孢西酮钠的酶促合成方法。 本专利技术是采用以下技术方案来实现的： -种新型头孢类抗感染药物的酶促合成工艺，其特征在于包括以下步骤： (1)以7-氨基-3-(2-甲基-1，3, 4-噻二唑-5-基）硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸 (TDA)为原料，在有机溶剂中，控温搅拌下滴加一定量的盐酸，过滤，洗涤，干燥，制得TDA盐 酸化物（TDA^HCl);将TDA盐酸化物与碳酸氢钠进行成盐反应，制得TDA钠盐（TDA-Na); (2)在水相中，在固定化青霉素酰化酶的作用下，控制pH值，TDA钠盐（TDA-Na)与 3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸反应，过滤，滤液加活性炭脱色后过滤，滤液经反渗透膜浓缩 后加乙酸乙酯萃取，水层加入丙酮析晶，过滤，洗涤，干燥，即得头孢西酮钠；其合成路线如 下所示： 在步骤（1)中：优选的，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、异丙醇、甲醇、乙醇的一种 或几种混合溶剂。优选的，盐酸与TDA的体积/质量比为1 :1~2 (ml/g)。 优选的，步骤（1)中，慢慢滴加盐酸反应，30~60min加完，调温至25~35°C反应 0. 5~2小时；反应完毕缓慢降温到KTC以下析晶1~3小时，过滤，滤饼丙酮洗涤，30~ 35°C真空干燥，得TDA盐酸化物。 优选的，步骤（1)中，将TDA盐酸化物和碳酸氢钠置于水中进行成盐反应，反应液 加丙酮析晶，过滤，干燥，即得TDA钠盐（TDA-Na)。 优选的，步骤（1)中，慢慢滴加盐酸反应，30_60min加完，调温至25~30°C反应 1-2小时；过滤，滤饼丙酮洗涤，30~35°C真空干燥3~4h，得TDA盐酸化物。 优选的，步骤（1)中，将TDA盐酸化物和碳酸氢钠置于水中进行成盐反应，反应液 加丙酮析晶，过滤，干燥，即得TDA钠盐（TDA-Na)。 优选的，步骤（2)中，所述TDA钠盐的浓度为6-20%。 优选的，步骤（2)中，所述TDA钠盐和3, 5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸的摩尔比为 1. 1 ~1. 6 :1〇 优选的，步骤（2)中，所述固定化青霉素酰化酶与TDA钠盐的质量比为0.15~ 0.4 :1，反应最适温度范围20~40°C，控制pH范围为6.0~8.0。更进一步优选的，所述固 定化青霉素酰化酶与TDA钠盐的质量比为0. 2~0. 3 :1. 0,反应pH范围为6. 5~7. 5。 相对于现有技术，本专利技术具有如下优点： (1)本专利技术改进了头孢西酮钠的合成工艺，以TDA为原料，经制备TDA盐酸化物提 纯，再制成TDA钠盐，直接在水相中在固定化青霉素酰化酶的作用下酶促合成头孢西酮钠。 本专利技术的酶促合成方法简化了操作步骤，只需在水相中就能进行反应，反应条件温和，副产 物少，大大降低了能耗和有机废水的排放，降低了成本，对环境污染小，具有更好的环保性， 使工艺符合产业化的要求；而且，令人意外地是，在产品收率和纯度上都有很大提高，产品 质量高，纯度为99. 9%以上，总收率在90%以上。 (2)本专利技术最初使用的TDA未经处理直接进行酶促反应，反应较困难，反应收率仅 为65%左右，产品头孢西酮钠纯度低（96%左右），且澄明度不合格（详见对比实施例1); 考虑到可能是底物和产物在水相中的溶解性差的原因，将TDA制成TDA钠盐后，再进行酶促 反应，反应收率提尚至88%左右，最终广品纯度提尚到98%左右（详见对比实施例2)。经 改进利用溶剂化作用对TDA进行了精制提纯和将其制成钠盐直接在水相中进行酶促反应， 取得了意想不到的技术效果，后续反应稳定可靠，产品质量和收率得到了很大提高，酶促反 应摩尔收率为95%以上，产品质量高，HPLC纯度为99. 9%以上，色级低于黄色2号，高聚物 低于0. 02%，总杂小于1. 0%，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型头孢类抗感染药物的酶促合成工艺，其特征在于包括以下步骤：(1)以7‑氨基‑3‑(2‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑5‑基)硫甲基‑3‑头孢烯‑4‑羧酸(TDA)为原料，在有机溶剂中，控温搅拌下滴加一定量的盐酸，过滤，洗涤，干燥，制得TDA盐酸化物(TDA·HCl)；将TDA盐酸化物与碳酸氢钠进行成盐反应，制得TDA钠盐(TDA‑Na)；(2)在水相中，在固定化青霉素酰化酶的作用下，控制pH值，TDA钠盐(TDA‑Na)与3,5‑二氯‑4‑吡啶酮‑1‑乙酸反应，过滤，滤液加活性炭脱色后过滤，滤液经反渗透膜浓缩后加乙酸乙酯萃取，水层加入丙酮析晶，过滤，洗涤，干燥，即得头孢西酮钠；其合成路线如下所示：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙松，李华，路华美，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37