5,6‑二取代氮杂嘧啶酮类化合物及制备方法技术

本发明专利技术通过一种5,6‑二取代氮杂嘧啶酮类化合物，通过在加热条件下，烯烃叠氮与肼基甲酸酯选择性地发生反应合成官能团化4,5‑二氢‑1,2,4‑三嗪‑3(2

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属化合物的合成方法，主要涉及5, 6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物及其制 备方法。
技术介绍
多取代氮杂嘧啶酮类化合物具有广泛的生物活性（W020050113283， TO2003062392,W02011138427)，目前5, 6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物的合成方法主要有 以下几种：式一和式二均以5-取代-1，2, 4-三嗪-3 (4功-酮为起始原料，分别与酮类或者是取代 芳基，发生C6-亲核加成反应得到目标5, 6-二取代-4，5-二氢-1，2, 4-三嗪-3 (2功-酮 类化合物。但是这两类反应均需要有路易斯酸（Me2OBF3或者是AlCl3)催化，同时这两类反 应的起始原料比较复杂，难以商业化购买或者合成，而且收率较低（40-50%)。 式四 式三和式四均以13 -酮基-异氰酸酯或者是前体结构为起始原料，与水合肼一步反应 得到目标5, 6-二取代-4，5-二氢-1，2, 4-三嗪-3 (2功-酮类化合物。但是式三的条件所 得的目标产物收率较低（1-2%)，式四的起始原料比较难以制备得到。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种5, 6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物，其结构式为：其中： R1为氢、吸电子和给电子取代的苯基、脂肪烃、奈基或者呋喃， R2为酯基、酮基、甲酰胺或者吸电子和给电子取代的苯基。 本专利技术提供的5, 6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物选自如下任意一种： 3_氧代-5-苯基-2, 3, 4, 5-四氢-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例1)， 3_氧代-5- (4-甲基苯基）-2, 3, 4, 5-四氢-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例2)， 3_氧代-5- (4-甲氧基苯基)-2, 3, 4, 5-四氢-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例3)， 3_氧代-5- (3-甲氧基苯基)-2, 3, 4, 5-四氢-1,2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例4)， 3_氧代-5- (4-乙氧基苯基)-2, 3, 4, 5-四氢-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例5)， 3_氧代-5-(苯并二氧-5-基）-2, 3, 4, 5-四氢-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(实 施例6)， 3_氧代-5- (4-溴代苯基）-2, 3, 4, 5-四氢-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例7)， 3_氧代-5- (2-氯代苯基）-2, 3, 4, 5-四氢-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例8)， 3_氧代-5-奈基-2, 3, 4, 5-四氢-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例9)， 5- (呋喃-2-基）-3-羟基-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例10)， 3_氧代-5-丙基-2, 3, 4, 5-四氢-1，2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯(实施例11)， 6- 苯基-4, 5-二氢-1，2,4-三嗪-3-酮(实施例12)， 6- (3-甲氧基苯基）-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-酮(实施例13)， 6- (2-溴代苯基）-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-酮(实施例14)， 5- 苯基-6- (4-溴苯甲酰基）-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-3-酮(实施例15)， 6- (吗啉-4-甲酰基）-4, 5-二氢-1，2,4-三嗪-3-酮(实施例16)。 本专利技术的另一个目的是提供所述的5，6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物的制备方 法，通过以下步骤实现： (1)将烯烃叠氮类化合物、端位保护的肼在非质子溶剂中于25-130 °C反应，反应时间 为8-10个小时，烯烃叠氮类化合物与端位保护的肼的摩尔比为1:1. 5，(2 )将步骤（1)所得到的反应液浓缩后，用水和乙酸乙酯萃取，所得到的有机相经干燥 浓缩后得到残留物。将残留物进行硅胶柱层析，得到目标化合物5, 6-二取代氮杂嘧啶酮类 化合物。 本专利技术所述温度范围为25-130 °C。 本专利技术所述的端位保护的肼为叔丁氧羰基修饰的肼或者是苯氧酰基修饰的肼。 本专利技术所述的非质子性溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯。 反应式：其中R1为氢、吸电子和给电子取代的苯基、脂肪经、奈基或者呋喃，R2为酯基、酮基、甲 酰胺或者吸电子和给电子取代的苯基； 本专利技术的再一个目的是提供所述5, 6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物在制备抑制肿瘤细 胞活性的药物中的应用。 专利技术人通过将烯烃叠氮类化合物与端基保护的肼溶解于乙腈中在130°c条件下反 应8个小时，得到结构新颖的5, 6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物。应用本专利技术方法收率高， 后处理方便，无需使用任何添加剂或者金属催化剂，所用的反应原料易得，为获得5, 6-二 取代氮杂嘧啶酮类化合物提供了一种简单易行的高效合成方法。此外，本专利技术的所述的 5, 6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物未见文献报道，其所述的合成方法也未见文献报道，本发 明制备所得的5, 6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物具有一定的体外抑制肿瘤细胞活性，可作 为抗肿瘤先导化合物。 本专利技术所提供的5, 6-二取代氮杂嘧啶酮类化合物合成方法具有以下特点：本发 明无需借助任何添加剂或者金属催化剂；反应收率高，大部分产物的分离收率在80%以上； 反应起始原料简便易得，底物范围广，多种底物结构均可耐受该反应条件，适用范围广。【具体实施方式】 下面将通过实施例对本专利技术作进一步说明。 实施例1 3-氧代-5-苯基-2, 3, 4, 5-四氢-1,2, 4-三嗪-6-甲酸乙酯将（刀 _2_ 叠氣-3-苯基丙稀酸乙酯（lmmol, 217mg),Boc-NHNH2 (I. 5mmol, 198mg) 加入耐高压高温的玻璃封管中，后加入2.OmL的无水乙腈，加料完毕后，在130度油浴中反 应，TLC检测反应(二氯甲烷：甲醇=15:1)，8个小时后反应结束。反应液真空浓缩，浓缩液 用乙酸乙酯萃取（20mLX3)，有机相合并后用水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干 燥，过滤，旋干得到残留物，进行柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷：甲醇=15:1)，得到白色固 体，收率为89%。Whitesolid,m.p. 199. 2-200.8 0C,1HNMR (500 MHz, CDCl3)S 8. 33 (s， 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 5.91 (s, 1H), 5.58 (d, / = 2. 5 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m，2H)，1.30 (t，/= 7.0Hz, 3H).13CNMR(125 MHz, CDCl3)S162.1，150.1， 139. 0, 137. 4, 129. 4, 129. 2, 127.I, 62. 4, 55. 0, 14. 2.HRMS(ESI) :m/zcalcdfor(C12H13N303+H)+: 248.1030;found: 248.1029。 实施例2实施例I的反应在不同反应温度下的收率情况比较，结果见表1。合成步骤同实施例1，只是将（Z)-2-叠氮-3-苯基丙烯酸乙酯换成⑵-2-叠 氮-3-(4-甲基苯基）丙烯酸乙酯，得到白色固体，收率为92%。Whitesolid,m.p. 210. 1-212. 5 0C,1HNMR (500 MHz,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种5,6‑二取代氮杂嘧啶酮类化合物，其特征在于，结构式如下：其中：R1为氢、吸电子和给电子取代的苯基、脂肪烃、奈基或者呋喃，R2为酯基、酮基、甲酰胺或者吸电子和给电子取代的苯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈文腾，唐湃，郭闪闪，罗婧，邵加安，俞永平，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33