一类双酰基苄胺类的AMPK激活剂、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及与2型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明专利技术涉及一类含双酰胺基苄胺结构的黄原酸类AMPK激活剂、其制备方法、以及在制备2型糖尿病药物中的应用。其中，R选自H、C1-C3的烷基和C3-C6的环烷基。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2型糖尿病治疗的药物领域。更具体地讲，本专利技术涉及对2型糖尿病 具有治疗作用的一类双酰基苄胺AMPK激活剂、其制备方法及其用途。
技术介绍
糖尿病是由多病因引起的疾病过程，影响到全球6%的人口。预计到2025年，患病 人数会再增加一倍达到3亿。糖尿病的最重要的临床病理特征是血浆葡萄糖（血糖）浓度 增高。血糖浓度增高是导致糖尿病的各种临床症状的主要原因。未控制的高血糖导致诸多 糖尿病并发症，如增加微血管和大血管疾病风险，包括肾病，神经病，视网膜病，高血压，脑 缺血和冠心病等。因此，降低血糖是治疗和预防糖尿病及其并发症的关键。AMP(腺苷一磷酸）活化的蛋白激酶（AMPK)作为一种重要的蛋白激酶参与多种代 谢过程。AMPK在调节肌体能量代谢的平衡方面起总开关作用。在肌肉和肝脏中，AMPK的活 化增强了葡萄糖的摄取、脂肪酸氧化作用和胰岛素敏感性，并且减少了葡萄糖、胆固醇和甘 油三酯的产生。因此，AMPK及其信号通路是2型糖尿病有效药物作用靶点。事实上，目前在 临床上广泛应用的双胍类降糖药，如二甲双胍、苯乙双胍和丁福明治就是AMPK激活剂。其 中二甲双胍是目前临床上应用最广泛的一线抗糖尿病药物，不仅是首选的糖尿病治疗药物 而且对正常血糖无影响。这表明AMPK是II型糖尿病药物治疗的关键作用靶点。但是，目 前这些在临床上广泛使用的双胍类AMPK激活剂的一个严重的副作用是会导致乳酸性酸中 毒。乳酸性酸中毒是一类严重的代谢类疾病，一旦发生将危及生命。正是由于可导致乳酸 性酸中毒，苯乙双胍等双胍类AMPK激活剂在欧美等国已被终止临床应用。虽然二甲双胍导 致乳酸性酸中毒的几率较苯乙双胍低，但在口服降糖药中，其导致严重毒副反应及导致死 亡的临床报告数最多，因此，研发新型、非双胍类AMPK激活剂作为糖尿病的治疗药物具有 及其重要的临床意义。 本专利技术公开了一类含双酰胺基苄胺结构的AMPK激活剂，这些化合物可用于制备 治疗2型糖尿病的药物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种具有通式I的良好活性的AMPK激动剂。本专利技术的 另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。现结合本专利技术的目的对本
技术实现思路
进 行具体描述。 本专利技术具有通式I的化合物具有下述结构式： 化合物II与丙烯酰胺在加热的条件下发生反应，得到III;化合物III在碱存在 下与CH3COCl发生反应，得到化合物IV;化合物V和化合物VI发生缩合反应，得到化合物 VII;化合物VII在光照下用N-溴代丁二酰亚胺（NBS)处理，得到化合物VIII;化合物IV 与化合物VIII在碱存在下发生取代反应，得到化合物I;R的定义如前所述。 本专利技术所述通式I化合物具有AMPK激活作用，可作为有效成分用于制备2型糖尿 病治疗药物。本专利技术所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。 本专利技术的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约 在Img-1000 mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本专利技术通式I化合物的剂量可 由医生根据有关的情况来决定。【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于 说明，而并非用于限制本专利技术。本领域技术人员根据本专利技术的教导所做出的各种变化均应 在本申请权利要求所要求的保护范围之内。 实施例1化合物I-I的合成A.化合物III的合成 化合物11(0. 87g，IOmmol)和丙烯酰胺（0. 71g，IOmmol)溶于IOmL二甲苯中，而后 升温回流过夜，TLC显示反应完成。反应混合物直接减压蒸去溶剂，得到的残余物使用柱层 析纯化，得到化合物III，白色固体。ESI-MS，m/z= 159(+)。 B.化合物IV-I的合成 二异丙胺（I.Olg，IOmmol)溶于IOmL干燥的THF中，在氮气气氛下冷却到-78°C， 搅拌，慢慢用注射器向体系中加入I. 6M的n-BuLi的正己烷溶液（6. 25mL，lOmmol)，滴加完 毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌10分钟，而后将由化合物III(I.llg，7_〇1)和3mL 干燥的THF配成的溶液慢慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续 搅拌10分钟。用注射器将由乙酰氯（0. 78g，lOmmol)和ImL干燥的THF配制的溶液慢慢滴 加到反应体系中，滴加完毕后反应混合物在该温度下继续搅拌30分钟，而后再在室温下搅 拌过夜。反应混合物倾倒入200mL冰水中，搅拌，用CH2Cl2 (60mLX3)萃取，合并萃取相，用 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使 用柱层析纯化，得到化合物IV-1，白色固体。ESI-MS，m/z= 201(+)。 C.化合物VII-I的合成对甲基苯乙酮V(l. 34g,IOmmol)和VI-1(0?93g,IOmmol)溶于IOmL乙醇中，加入 冰醋酸lmL，而后反应混合物在氮气下回流过夜，TLC检测反应完成。反应混合物倾倒入 200mL冰水中，搅拌，用CH2Cl2 (60mLX3)萃取，合并萃取相，依次用饱和NaHCO3溶液和盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱 层析纯化，得到化合物VII-1，白色固体。ESI-MS，m/z= 210(+)。 D.化合物VIII-I的合成 化合物VII-l(1.67g，8mmol)和NBS(1.78g,IOmmol)溶于 15mL0：14中，在 500W白 炽灯照射下回流3小时，TLC检查发现反应完成。反应混合物倾倒入200mL冰水中，搅拌， 用CH2Cl2(60mLX3)萃取，合并萃取相，依次用饱和~&110)3溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合 物VIII-1，白色固体。ESI-MS，m/z= 288、290(+)。E.化合物I-I的合成 二异丙胺（0. 61g, 6mmol)溶于6mL干燥的THF中，在氮气气氛下冷却到-78°C，搅 拌，慢慢用注射器向体系中加入I. 6M的n-BuLi的正己烷溶液（3. 75mL，6mmol)，滴加完毕 后，反应混合物在该温度下继续搅拌10分钟，而后将由化合物IV-I(I. 〇〇g，5_〇1)和3mL 干燥的THF配成的溶液慢慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续 搅拌10分钟。用注射器将由当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式I结构的化合物，其中，R选自H、C1‑C3的烷基和C3‑C6的环烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：江河，
申请(专利权)人：佛山市赛维斯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44