本发明专利技术涉及C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。该制备方法包括：方法一：溶剂中，在碱的作用下，将化合物1-f进行脱乙酰基保护基反应；方法二：1、将化合物2-g与进行mitsunobu反应；2、将步骤1得到的化合物2-f进行脱乙酰基保护基反应；方法三：1、将化合物3-g与混合，进行亲核取代反应；2、将步骤1得到的化合物3-f进行脱乙酰基保护基反应。该药物组合物包括：C-芳基糖苷衍生物、其药学上可接受的盐和/或前药，以及辅料。本发明专利技术还涉及C-芳基糖苷衍生物、其药学上可接受的盐或药物组合物在制备SGLT抑制剂中的应用。本发明专利技术的C-芳基糖苷衍生物为SGLT抑制剂的研究提供了一个新方向。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种C-芳基糖苷衍生物、其立体异构体、前药或药学上可接受的盐、 其药物组合物、制备方法及应用。
技术介绍
糖尿病是一类以高血糖为特征的代谢类疾病，目前全球发病率呈逐年上升趋势， 其中，糖尿病患者中有90 %的患者为II型糖尿病，因过量肝葡萄糖产生和外周胰岛素抗性 引起的高血糖（药学进展，2003, 27:88-91)。目前，最常用的适用于II型糖尿病的药物有磺 酰脲类、双胍类、a_碳苷酶抑制剂以及胰岛素类等具有较好的控制血糖升高和降糖效果， 但是伴随着许多与药物相关的不良反应，如体重增加、胰岛素分泌减少、低血糖、胃肠道不 良反应等。因此需要开发更安全、有效、可口服的抗糖尿病类药物。钠依赖的葡萄糖转运蛋白（sodium-glucoseco-transporters,SGLTs)在维 持人体血糖稳定中起着关键作用。SGLT-I主要分布在小肠、肾脏、心脏和脑内，其主要 生理功能为在小肠完成对葡萄糖的吸收。SGLT-2特异性的分布在肾脏近曲小管Sl部 位，负责约90%葡萄糖的重吸收，剩余10%由位于近曲小管S3部位的SGLT-I完成， 因此，可以通过抑制SGLT-2的活性来特异性阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，通过尿排出多 余的葡萄糖而达到降低血糖的作用，同时没有体重增加和低血糖的风险。因此，SGLT特 别是SGLT2抑制剂是很有前景的候选抗糖尿病药物（Handlon，A.L.,ExpertOpin.Ther. Patents(2005) 15(11):1531-1540;AmJPhysiolRenalPhysiol, 2001，280:10-18)。目前，已有很多SGLT2 抑制剂被公开，比如，他11(11〇11，4.1^，￡1。61'1:(^;[11.1'1161\ Patents(2005) 15(11):1531-1540；NatureReviewsDrugDiscovery, 2010,Vol. 9,No. 7, 551-559 ；W0 01/27128,WO02/083066,WO03/099836,US2003/0114390,WO04/063209,WO 2005/012326、US2005/0209166。其中，已被美国食品药品管理局批准上市的SGLT-2抑制 剂有强生旗下杨森制药公司的坎格列净（Canagliflozin，2013年3月29日获批）、阿斯利 康和百时美施贵宝公司的达格列净（03口&811打02；[11，2014年1月8日获批），勃林格殷格翰 与礼来公司的利格列净（Empagliflozin)目前仅获得欧洲药品管理局人用医药产品委员 会（CHMP)的上市批准（2014年3月21日获批）。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于，提供了 一种对于钠依赖的葡萄糖转运蛋白 (SGLT)具有抑制作用的C-芳基糖苷衍生物、其立体异构体、前药或药学上可接受的盐、其 药物组合物、制备方法及应用。 本专利技术涉及一种如式I所示的C-芳基糖苷衍生物、其立体异构体、同位素取代衍 生物、前药或药学上可接受的盐； 其中，X为0或S;L为CH2、CD2、C= 0或CF2 ;Z为CH2、S、0或单键；W为单键或 (CH2)n，n= 1、2 或3 ; Y为双环基团；所述的双环基团优选C5s环烷基并C6芳基、C5s环烷基并C3 5杂芳 基、C3 7杂环烷基并C6芳基、C3 7杂环烷基并C3 5杂芳基、C6芳基并C6芳基、C3 5杂芳基并C6 芳基或C3 5杂芳基并C3 5杂芳基；所述的双环基团可被如下一个或多个基团取代在任意位 置：H、烷基、CN、卤素、CF3、0H、^基、C2 6炔基、C2 6烯基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烧 基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基烷基、杂环烷基烧 氧基、烷基氨基、羰基、C00H、C00R7、C0R7、C0NR7R7a、-NHC0R7、-NHSO2R7、芳基、杂芳基、烷基磺 酰基、芳基磺酰基，或者杂芳基磺酰基，其中，在所述的双环基团的取代基中，所述的取代基 可以进一步被如下一个或多个基团所取代：烷基、卤素、CF3、0H、[队氣基、烷氧基或卤代烧 氧基； R1为H、卤素、CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、0〇)3、OC2D5或CF3 ; R2为H、烷基、卤素、CF3、CN、0H、氣基、烷氧基、卤代烷氧基、0〇)3、0C2D5、C2 6炔基、 C2 6 烯基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、羰基、C00H、C00R7、C0R7、C0NR7R7a、-NHC0R7、-NHSO2R7、 芳基、杂芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基； R7和R7a各自独立地选自烷基、环烷基或杂环烷基，或者，R7和R7a与它们所连接的 N原子一起形成3-7元的杂环烷基。 当所述的R2为卤素时，所述的卤素优选氯。 在R7和R7a与它们所连接的N原子一起形成3-7元的杂环烷基中，所述的3-7元 的杂环烷基还可进一步含有1-3个以下原子或基团：N、0、S、SO和S02。 在R7和R7a与它们所连接的N原子一起形成3-7元的杂环烷基中，所述的3-7元 的杂环烷基可被烷基和/或甲磺酰基取代。 本专利技术中，Y中，所述的C3 7杂环烷基并C6芳基优选C4~6杂环烷基并C6芳基。所 述的C3 5杂芳基并C6芳基优选C3 4杂芳基并C6芳基。 本专利技术中，Y更优选（但不局限于）以下Yl到Y24中任意一个： 其中，R3、R4、R5、R6、R6a和R6b各自独立地为H、烷基、CN、卤素、CF3、0H、氨基、C2 6炔 基、C2 6烯基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、杂环 烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、烷基氨基、羰基、C00H、C00R7、C0R7、 C0NR7R7a、-NHC0R7、-NHSO2R7、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基； 所述的R3、R4、R5、R6、R6a和R6b可进一步被以下任意基团取代：烷基、卤素、CF3、0H、 〔队氣基、烷氧基或卤代烷氧基； 所述的R6a和R6b还可以与它们所连接的原子一起形成3-8元的环烷基，或3-8元 杂环烷基。所述的3-8元杂环烷基优选含有1-3个如下原子或基团：N、0、S、SO和SO2。所 述的3-8元的环烷基或3-8元杂环烷基可被烷基和/或卤素取代。 IB中，X为 0;L为CH2;Z为 0;W为（CH2)n，n为 1 或 2 %、R2、R3、R4、R5、R6a、Rf5b 的 定义同前所述；*标注的碳为手性碳，其包括外消旋体、S型或R型；IC中，X为0;L为CH2 ;Z为0;W为（CH2)n,n为 1 或 2;&、R2、R3、R4、R5、R6a、Rf5b的 定义同前所述；*标注的碳为手性碳，其包括外消旋体、S型或R型。 上述IB和IC通式包括*标注的碳的S型绝对构型、R型绝对构型和外消旋体。 如式IA所示的C-芳基糖苷衍生物优选： 其中，X为0;L为CH2;Z为0;W为（CH丄，n= 1或2;1^为11或F;R2*H、F、C1、 CN、CH3或OCH3 ;R3、R4、R5分别独立地为H、甲基或F;R6为H。 如式IB所示的C本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式I所示的C‑芳基糖苷衍生物、其立体异构体、同位素取代衍生物、前药或药学上可接受的盐；其中，X为O或S；L为CH2、CD2、C＝O或CF2；Z为CH2、S、O或单键；W为单键或(CH2)n，n＝1、2或3；Y为双环基团；所述的双环基团被取代或未被取代；所述的双环基团为C5‑8环烷基并C6芳基、C5‑8环烷基并C3‑5杂芳基、C3‑7杂环烷基并C6芳基、C3‑7杂环烷基并C3‑5杂芳基、C6芳基并C6芳基、C3‑5杂芳基并C6芳基或C3‑5杂芳基并C3‑5杂芳基；当所述的双环基团被取代时，所述的双环基团被如下一个或多个基团取代在任意位置：烷基、CN、卤素、CF3、OH、氨基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、杂环烷基、杂环烷基氧基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、烷基氨基、羰基、COOH、COOR7、COR7、CONR7R7a、‑NHCOR7、‑NHSO2R7、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基，或者杂芳基磺酰基；在双环基团的取代基中，所述的取代基为未取代，或进一步被如下一个或多个基团所取代：烷基、卤素、CF3、OH、CN、氨基、烷氧基或卤代烷氧基；R1为H、卤素、CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、OCD3、OC2D5或CF3；R2为H、烷基、卤素、CF3、CN、OH、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、OCD3、OC2D5、C2‑6炔基、C2‑6烯基、环烷基、杂环烷基、烷基氨基、羰基、COOH、COOR7、COR7、CONR7R7a、‑NHCOR7、‑NHSO2R7、芳基、杂芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；R7和R7a各自独立地选自烷基、环烷基或杂环烷基，或者，R7和R7a与它们所连接的N原子一起形成3‑7元的杂环烷基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：高大新，杨和平，王培，
申请(专利权)人：上海迪诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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