用于治疗肺动脉高压的双环杂环衍生物制造技术

可用于抑制PDGF受体介导的生物活性的式I的双环杂环衍生物，其中A是且R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6和X如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗肺动脉高压的双环杂环衍生物本申请是申请日为2012年8月31日、优先权日为2011年9月1日、申请号为201280052652.9、专利技术名称为“用于治疗肺动脉高压的双环杂环衍生物”的中国专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及双环杂环衍生物、其制备、其作为药物的用途以及含有其的药物组合物。更具体而言，本专利技术涉及它们在抑制PDGF受体介导的生物学活性中的用途。
技术介绍
蛋白激酶(PK)是一大组结构相关的磷酰基转移酶，具有高度保守的结构和催化功能。蛋白激酶是催化ATP末端磷酸酯向蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基转移的信号转导通路的酶组分，因此根据其磷酸化底物可以分为蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。蛋白激酶在细胞生长和分化的调控中发挥关键作用，其负责控制其中蛋白激酶是导致生长因子和细胞因子产生的细胞信号的关键介质的各种细胞转导过程。正常或突变蛋白激酶的过度表达或不适当的表达在多种疾病和病症的发展中起到了重要的作用，所述疾病和病症包括中枢神经系统疾病(例如阿尔茨海默病)、炎性疾病(例如关节炎)、骨疾病(例如骨质疏松症)、代谢性疾病(例如糖尿病)、血管增殖性疾病(例如血管生成)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)、眼疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成、银屑病、再狭窄、精神分裂症、疼痛感、移植排斥和感染性疾病(例如病毒和真菌感染)。本专利技术的物质作为PDGFR激酶、c-Kit激酶和相关的受体和非受体酪氨酸激酶的抑制剂起作用。PDGFR通过生长因子PDGF与受体胞外部分的结合而激活。通过激活，PDGFR使多种底物蛋白质磷酸化并控制各种细胞功能、包括增殖和迁移。PDGFR介导多种细胞类型的这些作用，包括间充质谱系、成纤维细胞、血管平滑肌细胞和周细胞的那些。PDGFR激酶抑制被预期是用于治疗各种心血管疾病、肺疾病、组织重塑和肥大疾病、其中PDGF驱动的功能性响应促成病理学情况的多种癌症和其它适应症、包括PAH的有用靶标。在PAH患者和PAH动物模型的肺血管系统中，在包含损害的增殖性平滑肌细胞中发现了PDGFR、PDGFR配体和激活的磷酸化PDGFR。而且，已经证明酪氨酸激酶抑制剂对于临床治疗PAH和对于临床前PAH模型是有效的。被本专利技术的物质所抑制的其它靶标可以有助于所述物质对PAH、哮喘和其它适应症的功效。例如，c-kit抑制有助于消耗肥大细胞，在治疗哮喘的临床前模型中是有利的。
技术实现思路
专利技术概述在本专利技术的第一个方面实施方案1中，我们提供了式(I)化合物或其可药用盐：其中：A是R1是C1-C4烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；CN；或卤素；R1a是H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；X是N或CH；R2是H；任选被一个或多个OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C1-C8烷基；C1-C8卤代烷基；被一个或多个卤素、OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C2-C8炔基；C3-C10环烃基；-(C1-C4烷基)-C3-C8环烃基；任选被一个或多个卤素、-NR9R11或OH取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-NR9R11；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C(O)NR9R11；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基；其中环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代；R3是H；任选被一个或多个OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C1-C8烷基；C1-C8卤代烷基；被一个或多个卤素、OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C2-C8炔基；C3-C10环烃基；-(C1-C4烷基)-C3-C8环烃基；任选被一个或多个卤素、-NR9R11或OH取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-NR9R11；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C(O)NR9R11；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基；其中环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代；Za各自独立地是OH；-(C0-C4烷基)-C6芳基；-O-C6芳基；任选被一个或多个OH、CN或-NR19aR21a取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个OH、-CO2R19a、-NR19aR21a或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基；-NR18aC(O)R21a；-C(O)NR19aR21a；-NR18aC(O)NR19aR21a；-NR19aR21a；-(C0-C4烷基)-C(O)OR18a；-(C0-C4烷基)-C(O)R19a；氧代基；CN；NO2；卤素或-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；其中芳基和杂环基各自任选被如下基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或任选被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基；R4是H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R5是H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R6选自任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C8烷基；C1-C8卤代烷基；-(C0-C4烷基)-C3-C8环烃基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；-NR19R21；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基；和-(C0-C4烷基)-CO2R15；其中-(C0-C4烷基)-C3-C8环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；Z各自独立地选自OH；(C0-C4烷基)-C6芳基；O-C6芳基；任选被一个或多个OH、CN或-NR19R21取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；任选被一个或多个OH、-CO2R18、-NR19R21或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；-NR18C(O)R19；-C(O)NR19R21；-NR18C(O)NR19R21；-NR19R21；(C0-C4烷基)-C(O)OR19；(C0-C4烷基)-C(O)R19；氧代基；CN；NO2；卤素；和(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；且其中芳基和杂环基各自任选被一个或多个如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基；R9和R11各自独立地选自H；任选被一个或多个C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的C6-C14芳基；和(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代的3-至14-元杂环基；或者R9和R11与它们所连接的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，所述杂环基包括0至3个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用盐，其中A是R1是C1‑C4烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1‑C4烷氧基；CN；或卤素；R1a是H、卤素、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；X是N或CH；R2是H；任选被一个或多个OH、‑NR9R11或C1‑C4烷氧基取代的C1‑C8烷基；C1‑C8卤代烷基；被一个或多个卤素、OH、‑NR9R11或C1‑C4烷氧基取代的C2‑C8炔基；C3‑C10环烃基；‑(C1‑C4烷基)‑C3‑C8环烃基；任选被一个或多个卤素、‑NR9R11或OH取代的C1‑C8烷氧基；OH；CN；卤素；‑(C0‑C4烷基)‑NR9R11；‑(C0‑C4烷基)‑CO2R15；‑(C0‑C4烷基)‑C(O)NR9R11；‑(C0‑C4烷基)‑C6‑C14芳基；或‑(C0‑C4烷基)‑3至14元杂环基；其中环烃基、‑(C0‑C4烷基)‑C6‑C14芳基和‑(C0‑C4烷基)‑3至14元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代；R3是H；任选被一个或多个OH、‑NR9R11或C1‑C4烷氧基取代的C1‑C8烷基；C1‑C8卤代烷基；被一个或多个卤素、OH、‑NR9R11或C1‑C4烷氧基取代的C2‑C8炔基；C3‑C10环烃基；‑(C1‑C4烷基)‑C3‑C8环烃基；任选被一个或多个卤素、‑NR9R11或OH取代的C1‑C8烷氧基；OH；CN；卤素；‑(C0‑C4烷基)‑NR9R11；‑(C0‑C4烷基)‑CO2R15；‑(C0‑C4烷基)‑C(O)NR9R11；‑(C0‑C4烷基)‑C6‑C14芳基；或‑(C0‑C4烷基)‑3至14元杂环基；其中环烃基、‑(C0‑C4烷基)‑C6‑C14芳基和‑(C0‑C4烷基)‑3至14元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代；Za各自独立地是OH；‑(C0‑C4烷基)‑C6芳基；‑O‑C6芳基；任选被一个或多个OH、CN或‑NR19aR21a取代的C1‑C4烷基；C1‑C4卤代烷基；任选被一个或多个OH、‑CO2R19a、‑NR19aR21a或C1‑C4烷氧基取代的C1‑C4烷氧基；‑NR18aC(O)R21a；‑C(O)NR19aR21a；‑NR18aC(O)NR19aR21a；‑NR19aR21a；‑(C0‑C4烷基)‑C(O)OR18a；‑(C0‑C4烷基)‑C(O)R19a；氧代基；CN；NO2；卤素；‑(C0‑C4烷基)‑4至6元杂环基；或‑O‑(4至6元杂环基)；其中(C0‑C4烷基)‑C6芳基、O‑C6芳基、‑(C0‑C4烷基)‑4至6元杂环基和‑O‑(4至6元杂环基)各自任选被如下基团取代：OH、卤素、C1‑C4烷基、C1‑C4卤代烷基或任选被一个或多个卤素取代的C1‑C4烷氧基；R4是H；R5是H、C1‑C4烷基或C1‑C4卤代烷基；R6选自任选被一个或多个C1‑C4烷氧基或‑NR19R21取代的C1‑C8烷基；C1‑C8卤代烷基；‑(C0‑C4烷基)‑C3‑C8环烃基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1‑C8烷氧基；‑NR19R21；‑(C0‑C4烷基)‑C6‑C14芳基；和‑(C0‑C4烷基)‑3至14元杂环基；其中‑(C0‑C4烷基)‑C3‑C8环烃基、‑(C0‑C4烷基)‑C6‑C14芳基和‑(C0‑C4烷基)‑3至14元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；Z各自独立地选自(C0‑C4烷基)‑C6芳基；O‑C6芳基；任选被一个或多个C1‑C6烷氧基、CN或‑NR19R21取代的C1‑C6烷基；C1‑C6卤代烷基；任选被一个或多个‑NR19R21或C1‑C4烷氧基取代的C1‑C6烷氧基；‑NR19R21；(C0‑C4烷基)‑C(O)R19；CN；卤素；和(C0‑C4烷基)‑4至6元杂环基；且其中芳基和杂环基各自任选被一个或多个如下基团取代：卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基和任选被一个或多个卤素取代的C1‑C6烷氧基；R9和R11各自独立地选自H；任选被一个或多个C1‑C4烷氧基或OH取代的C1‑C6烷基；C1‑C6卤代烷基；‑(C0‑C1烷基)‑C3‑C6环烃基；(C0‑C4烷基)‑任选被一个或多个选自C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基和卤素的基团取代的C6‑C14芳基；和(C0‑C4烷基)‑任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C1‑C6烷基和C(O)C1‑C6烷基的基团取代的3‑至14‑元杂环基；或者R9和R11与它们所连接的氮原子一起形成5‑至10‑元杂环基，所述杂环基包括0至3个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；卤素；苯基、5‑至10‑元杂环基；C1‑C6烷基；C1‑C6卤代烷基；任选被一个或多个OH或C1‑C4烷氧基取代的C1‑C6烷氧基；和C(O)OC1‑C6烷基；其中苯基和杂环基取代基自身任选...

【技术特征摘要】
2011.09.01 US 61/530,049;2012.08.06 US 61/680,1191.式(I)化合物或其可药用盐，其中A是X是N或CH；R1是氟或甲基；R1a是H；R2是Br、...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·布鲁斯，S·沙穆安，S·P·科林伍德，P·菲雷，V·弗明格尔，S·刘易斯，J·C·洛伦，V·莫尔泰尼，A·M·桑德斯，D·肖，L·斯维里坚科，C·汤姆松，V·叶，D·简纳斯，R·韦斯特，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH