本发明专利技术公开了一类双嘧啶碱基三环核苷化合物、其制备方法及应用，属于药物化学领域。其具有如下结构式：其中R1为OH时，R2选自H，F，Cl，Br，I和CH3；R1为NH2时，R2选自H，F。该类化合物对EC9706、EC109、MGC-803、PC-3四株肿瘤细胞增殖有抑制作用，在移植性小鼠S180肉瘤模型体内有抗肿瘤活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类新型双嘧啶碱基三环核苷类化合物、其合成方法及药物用途，属 于药物化学领域。 技术背景 肿瘤是一种严重危害人类健康的常见疾病，尤其恶性肿瘤具有发病率高、死亡率 高的特点。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗）。目前，化学治 疗仍然是临床上治疗多种类型恶性肿瘤的主要手段。因此，寻找新的化学治疗药物是治疗 恶性肿瘤的重要任务。 核苷类化合物在抗肿瘤治疗领域发挥着重大作用，目前临床使用的许多抗肿瘤药 物属于核苷类化合物，例如阿糖胞苷、吉西他滨和卡培他滨等。核苷类化合物一般由糖基部 分和碱基部分构成，分别对糖基部分和碱基部分进行结构修饰与改造，就可以合成多种核 苷类化合物，进而研究这类化合物的生物活性，有利于我国自主知识产权药物的研发。
技术实现思路
基于上述，本专利技术目的之一是提供一类新型的具抗肿瘤活性的双嘧啶碱基三环核 苷化合物；目的之二是提供该类化合物的制备方法；目的之三是提供该类化合物在制备抗 肿瘤药物方面的应用。 本专利技术所述的一类双嘧啶碱基三环核苷化合物，具有如下结构通式： 其中札为㈨时"^选自札卩^^犷"和⑶^^为见^时"^选自札卩。 所述具结构通式（K)的化合物中的札和R 2为下表所述： 首先制备双嘧啶碱基三环核苷化合物2,制备双嘧啶碱基三环核苷化合物2的方 法通过以下步骤实现：在有机溶剂中，将化合物1与三甲基硅基保护的嘧啶在催化剂的作 用下反应，得到化合物2。所用嘧啶选自尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、 5-碘尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶或5-氟胞嘧啶；催化剂选自无水氯化锌、无水三氟化硼、无 水四氯化锡、三甲硅基三氟甲磺酸酯和无水四氯化钛；有机溶剂选自无水乙腈、无水二氯甲 烷、无水1，2-二氯乙烷、无水四氢呋喃或无水乙醚。 其次制备双嘧啶碱基三环核苷化合物3,制备双嘧啶碱基三环核苷化合物3的方 法通过以下步骤实现：在溶剂中，将化合物2在碱的作用下脱去乙酰基得到化合物3。所用 碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氨气；溶剂选自甲醇、乙醇、水。 将本专利技术合成的双嘧啶碱基三环核苷化合物3a_3h进行抗肿瘤活性评价。采用 MTT法评价化合物3a-3h对EC9706、EC109、MGC-803、PC-3四株肿瘤细胞增殖的抑制作用， 然后测定化合物3b、3c和3h在移植性小鼠S180肉瘤模型中的体内抗肿瘤活性。 本专利技术创新点及优点在于：合成的双嘧啶碱基三环核苷化合物具有较好的抗肿瘤 活性，以其为活性成份，将其用于制备治疗乳腺癌、食管癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、肝癌、胰 腺癌、结肠癌、直肠癌、小肠癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、子宫颈癌 或白血病药物中，为新型抗肿瘤药物的开发提供筛选药物。且制备方法简单可行，收率高， 达85%以上。【具体实施方式】 下面用实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术并不受其限制。 实施例1 制备双尿嘧啶三环核苷化合物3a (通式K化合物，其中札为0H，R 2为H)A?将尿嘧啶（1.00g，8.92mmol))加入30mL无水甲苯中，加入六甲基二硅胺烷 (2. 04mL，9.Slmrnol)和催化量的无水硫酸铵，加热回流至体系完全澄清，体系降温至50°C， 减压浓缩至干，剩余物中加入化合物I(I. 90g, 4.Olmmol)和无水二氯甲烧30mL，冰浴，滴加 无水四氯化锡（I. 41mL，12. 04_〇1)，室温搅拌反应两小时，反应结束后将体系冰浴降温，用 饱和碳酸氢钠溶液调节体系PH至中性，搅拌1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗。合并滤液和 洗液，用饱和食盐水洗两次，所得有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，然后用乙酸乙酯-石 油醚重结晶，得到白色固体2. 05g(收率：88. 74% )，即化合物2a。 B.将化合物2a (I. 00g，I. 73mmol)溶解于IOml氨气的甲醇饱和溶液中，室 温搅拌两小时，浓缩至干，然后用乙醇重结晶，得到白色固体3a化合物0.67g(收率： 85. 90 % )，即化合物 3a。1H NMR (400MHz, D2O) : S 7. 63 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 41 (d，J =7. 6Hz, 1H), 6. 31 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 5. 92 (d, J = 7. 3Hz, 1H), 5. 82 (d, J = 8. 0Hz, 1H) , 5. 73 (d, J = 7. 6Hz, 1H) , 4. 69 (d, J = 4. 2Hz, 1H) , 4. 57 (dd, J = 7. 3, 2. 4Hz, 1H), 4. 51 (d, J = I. 5Hz, 1H), 4. 40 (dd, J = 3. 5, I. 5Hz, 1H), 4. 32 (d, J = 7. 3 Hz, 1H), 2. 12-2. 00(m, 1H), I. 90(dd, J = 6. 6, 3. 7Hz, 2H), L 61-1. 49 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) : S 169. 7, 168. I, 155. 0, 145. 6, 145. I, 106. 6, 105. 3, 103. 4, 93. 3, 90.1 , 78. 4， 77. 5, 76. 7, 74. I, 73. 3, 26. 4, 23. 6. HRMS:calcd for C18H20N4O10Na +475. 1077, found 475. 1074. 〇 实施例2 制备双5-氟尿嘧啶三环核苷化合物3b (通式K化合物，其中&为0H，R 2为F) 按照实施例1的描述方法，以5-氟尿嘧啶代替尿嘧啶，有机溶剂选无水乙 腈，催化剂选无水氯化锌，得白色固体3b化合物。 1H NMR(400MHz，D2O) : S 7. 85 (d，J =6. 2Hz, 1H) , 7. 70 (d, J = 6. 2Hz, 1H) , 5. 93 (d, J = 7. 1Hz, 1H) , 5. 80 (d, J =2. 1Hz, 1H) , 4. 62 (dd, J = 7. 3, 3. 8Hz , IH) , 4. 54 (s, IH) , 4. 40 (dd, J = 3. 6, I. 6Hz, 1H), 4. 30 (dd, J = 7. 2, 2. 5Hz, 1H), 4. 06 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 2. 15-1. 86 (m, 3H), I ? 72-1. 59 (m, 1H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) : S 159. 5, 159. 3, 150. 4, 149. 8, 142. 2, 141. 9, 139 .8, 139. 6, 126. 7, 126. 4, 126. 3, 125. 9, 104. 2, 92. 0, 90. 4, 76. I, 75. 0, 73. 9, 72. 4, 71. 7, 24. 2, 20. 9. HRMS:calcd for C18H18F2N4O10Na +511. 0889, found 511.0889. 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类双嘧啶碱基三环核苷化合物，其特征在于，具有如下结构通式K：其中R1为OH时，R2选自H，F，Cl，Br，I和CH3；R1为NH2时，R2选自H，F。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏民，王彦超，郭美丽，王帅，赵明礼，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41
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