本发明专利技术公开了合成作为甲状腺激素类似物及其前药的哒嗪酮化合物的方法。根据本发明专利技术的优选的方法允许大规模制备具有高纯度的哒嗪酮化合物。在一些实施方式中，根据本发明专利技术的优选的方法还允许以高于之前用于制备这些化合物的方法的产率制备哒嗪酮化合物。本发明专利技术还公开了哒嗪酮化合物的形态。本发明专利技术进一步公开了用于治疗具有至少一种TRP突变的主体中抗甲状腺激素的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请 本申请要求2012年9月17日提交的美国临时申请61/702137和2013年3月15 日提交的美国临时申请61/790432的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本申请。 通讨引用并入序列表 创建2013年9月16日、大小为4KB的文本文件"41245-522001W0_ST25.txt"的 全部内容通过引用并入本申请。
技术介绍
甲状腺激素对于正常的生长和发育以及维持代谢平衡至关重要（Paul M.Yen,Physiologicalreviews,Vol. 81 (3) :pp. 1097-1126 (2001))。甲状腺激素的循环水 平受到下丘脑/脑垂体/甲状腺（HPT)轴中的反馈机制的严格调节。导致甲状腺机能减退 或甲状腺机能亢进的甲状腺机能障碍清楚地表明甲状腺激素对于心脏功能、体重、新陈代 谢、代谢速率、体温、胆固醇、骨骼、肌肉和行为产生深远的影响。 甲状腺激素的生物活性受甲状腺激素受体（TRs或THRs)介导 (M.A.Lazar,EndocrineReviews,Vol. 14:pp. 348-399 (1993))。TRs属于被称为核受体的 总科。TRs与充当配体诱导型转录因子的维甲酸受体形成异二聚体。TRs具有配体结合结 构域、DNA结合结构域和氨基末端结构域，并通过与DNA反应元件以及与多种细胞核共激 活子和共抑制物的相互作用来调苄基因表达。甲状腺激素受体是由两个单独的基因a和 0衍生的。通过特异的RNA加工，这些不同的基因产物产生它们各自受体的多种形式。主 要的甲状腺受体异构型为a1、a2、P1和P2。甲状腺激素受体a1、0 1和0 2结合甲 状腺激素。已表明，甲状腺激素受体亚型对具体的生物反应的作用不同。近期的研究表 明TRP1在调节TRH(促甲状腺激素释放激素）和调节肝脏中的甲状腺激素行为方面发挥 着重要作用。TR02在调节TSH(促甲状腺激素）方面发挥着重要作用（Abelet.al.，J. Clin.Invest.，Vol104:pp. 291-300(1999))。TRPl在调节心率方面发挥着重要作用 (B.Glosset.al.Endocrinology,Vol. 142:pp. 544-550 (2001) ；C.Johanssonet.al. ,Am. J.Physiol. ,Vol. 275:pp.R640-R646(1998))〇 人们一直在为合成显示出增加的甲状腺激素受体P选择性和/或组织选择性 作用的甲状腺激素类似物做出努力甲状腺激素甲状腺激素。这样的甲状腺激素模拟物 可产生所需的体重、脂肪、胆固醇以及脂蛋白方面的降低，其降低了对下丘脑/脑垂体/ 甲状腺轴的心血管功能或正常功能的影响（参见，例如Joharapurkaretal.，J.Med. Chem.，2012, 55 (12)，pp5649 - 5675)。甲状腺激素类似物在保持甲状腺激素的有益效果的 同时避免了甲状腺机能亢进症及甲状腺机能减退症的不良效果，对其进行的开发将为患有 诸如肥胖、高血脂、高胆固醇血症、糖尿病的代谢性疾病和其他失调和疾病（例如脂肪肝和 NASH、动脉硬化、心脑血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌、甲状腺疾病、甲状腺激素抵抗 综合征和相关失调和疾病）的病人的治疗开辟新的路径。 本专利技术部分地提供合成甲状腺激素类似物例如哒嗪酮化合物及其前药的方法。合 成甲状腺激素类似物及其前药的理想方法将例如提供高纯度和高产率的产品化合物。本发 明的目的是提供这些所需特征的一种或多种。
技术实现思路
本专利技术提供了 一种合成方法，其可用于制备6- (4-氨基-2, 6-二氯苯氧）-4-异丙 基哒嗪_3(2H)酮（"Int.7"），该化合物是对于用于制备作为甲状腺激素类似物的哒嗪酮 化合物的有用的中间体，如下所示： (a)使R1MgX或R1Li与通式⑴化合物： 其中，R1是异丙基或异丙烯基，X是卤素，R2是H或氨基保护基；以及 (b)当R1为异丙烯基时在碱存在下，或当R1是异丙基时在氧化剂存在下，将通式 化合物转变为通式（III)化合物： 在步骤（a)中，所述溶剂可以是非质子有机溶剂，例如THF、二乙醚、甲苯或二氧六 环，反应温度可以是0-60°C、20-50°C、30-45°C或35-45°C，反应时间可以是10分钟至10小 时、1-8小时或3-5小时，格林试剂（R1MgX)的用量可以是通式（I)化合物的3-10当量或 3-6当量。 在步骤（b)中，所述碱用于使通式（II)化合物异构化。其可以是有机碱或无机碱。 碱的例子包括，但不限于，三乙胺、吡啶、KOH、NaOH和碳酸盐。所述异构化也可以在其他条 件下实现，例如用酸处理或在非质子溶剂中加热。同样，在步骤（b)中，所述氧化剂没有特别限制。例如，可以使用在醋酸或丙酸中 的漠D 氨基保护基的例子包括，但不限于，取代的烷基、酰基（例如苯甲酰基或乙酰基） 和甲娃烷基D羟基和氨基保护基在T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis，2d.Ed.,JohnWileyandSons(1991)中已被讨论。在一个【具体实施方式】中，通过使R1MgX与通式（I)化合物接触来实施步骤（a)，其 中R1是异丙烯基，X是Br。在该反应中所使用的溶剂反应可以是THF，其与通式（I)化合 物体积重量比在7至30 (或7至15)之间。该步骤可在路易斯酸（例如卤化锂）存在下进 行。 在一个【具体实施方式】中，通过使R1MgX与通式（I)化合物接触来实施步骤（a)，其 中R1是异丙基，X是C1。在该反应中所使用的溶剂反应可以是THF，其与通式（I)化合物体 积重量比在7至30 (或7至15)之间。该步骤可在路易斯酸（例如卤化锂）存在下进行。 在一个【具体实施方式】中，在步骤（b)中的碱是金属氢氧化物（例如氢氧化钾）。 在一个【具体实施方式】中，在步骤（b)中的氧化剂是溴，并且在酸存在下实施步骤 (b) 〇 在一个【具体实施方式】中，在通式（I)和通式（II)中的R2基团是乙酰基或苯甲酰 基。在进一步的【具体实施方式】中，R2是苯甲酰基。 在一个【具体实施方式】中，所述方法进一步包括通过以下步骤提供通式（I)化合 物：使3, 6-二氯哒嗪与2, 6-二氯-4-氨基苯酚接触形成3, 5-二氯-4- ((6-氯哒嗪-3-基） 氧基）苯胺、水解3, 5-二氯-4-((6-氯哒嗪-3-基）氧基）苯胺和在水解之前或之后保护 3, 5-二氯-4-((6-氯哒嗪-3-基）氧基）苯胺的氨基以形成通式（I)化合物。在极性非质 子溶剂中（例如二甲基乙酰胺（DMC))、在碱（例如Cs2CO3)存在下、在60至120°C(例如 约65°C)的反应温度下进行3, 6-二氯哒嗪与2, 6-二氯-4-氨基苯酚的接触。进一步地， 可以包括纯化步骤。即，在步骤（a)之前，在酸溶液中在80至KKTC的温度下纯化通式（I) 化合物。在一个【具体实施方式】中，所述方法进一步包括步骤（C)，如果存在，除去通式 (III)化合物的氨基保护基R2以形成6-(4-氨基-2, 6-二氯苯氧）-4-异丙基哒嗪-3 (2H) 酮本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成方法，其包括：(a)使R1MgX或R1Li与通式(I)化合物：接触，以形成通式(II)化合物：其中，R1是异丙基或异丙烯基，X是卤素，R2是H或氨基保护基；以及(b)当R1为异丙烯基时在碱的存在下，或当R1是异丙基时在氧化剂存在下，将通式(II)化合物转变为通式(III)化合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·基思·海斯特，罗伯特·J·杜吉德，玛莎·凯利，安娜·察司诺夫，董刚，爱德温·L·克劳，丽贝卡·陶布，查尔斯·H·雷诺兹，崔德淳，舒连鹤，王平，
申请(专利权)人：马德里加尔制药公司，罗氏集团，
类型：发明
国别省市：美国;US
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