本申请提供包含泊沙康唑和聚合物的新型组合物，其中该组合物具有小于大约110℃的玻璃化转变温度（Tg）。本申请还描述了具有大于大约0.4毫克/毫升的堆密度的包含泊沙康唑和聚合物的组合物。本申请还描述了在给药于禁食状态患者时提供至少大约10,000纳克.小时/毫升的暴露（AUCtf）的包含泊沙康唑和聚合物的组合物。本申请还描述了制备这些组合物的新方法。优选的聚合物是IIPMCAS。优选该组合物是挤出材料。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】优选含有泊沙康唑和HPMCAS的固体分散体形式的口服药 物组合物 本申请是申请日2009年4月15日、申请号200980122487. 8、专利技术名称"优选含有 泊沙康唑和HPMCAS的固体分散体形式的口服药物组合物"的中国专利申请的分案申请。
本申请公开了包含泊沙康唑的新型固体组合物和包含其的药物制剂。
技术介绍
这部分中或本申请的任何部分中的任何公开文献的标识并非承认此类公开文献 是本专利技术的现有技术。 泊沙康唑是具有抗真菌性质的唑类化合物。例如在美国专利No. 5, 703, 079(1997 年12月30日颁发)和相关专利5, 661，151( 1997年8月26日颁发)(两者均颁发给Saksena 等人)中描述了该化合物及其合成。在2005年10月25日颁发给Andrews等人的美国专利 No. 6, 958, 337中描述了泊沙康唑的稳定结晶形式和制备该结晶形式的方法。在2002年4 月1日提交和2003年3月20日公开的公开美国专利申请No. 2003/0055067中描述了包 含这种结晶形式的悬浮液的药物制剂(可作为Noxafil?购得）及其制备方法。 含结晶形式的泊沙康唑（40毫克/毫升）的悬浮液尤其在美国和欧洲已作为 Noxaf il?被批准用于口服治疗侵入性真菌感染，例如治疗oropharangyl念珠菌病，包括耐 受其它唑类抗真菌剂治疗的感染，和用作预防性治疗以预防由于严重免疫缺失而非常可能 发生这些感染的患者，如具有移植物抗宿主病（GVHD)的造血干细胞移植（HSCT)受体或具 有来自化疗的长期嗜中性白血球减少症的血液恶性肿瘤患者中的真菌感染。Noxaf i 1?被要 求随食物，优选高脂膳食(或在不能承受摄食的严重嗜中性白血球减少症患者中，在给予营 养补充剂后）口服给药以确保实现泊沙康唑的充足血浆浓度。如PDR中所报道，Noxafil? 随高脂膳食给予患者使得药物血浆浓度与向禁食患者(在本文中也称作"禁食状态"）给予 等量Noxafil?后观察到的浓度相比提高4X，并使与营养补充剂一起给予患者时的血浆浓 度与向禁食患者给予Noxafil?后观察到的浓度相比提高3X。伴随膳食或营养补充剂的泊 沙康唑制剂给药在本文中也统称为在"进食状态"下给药。 适用于制备口服固体剂型的包含泊沙康唑的固体组合物的供给迄今受制于泊沙 康唑游离碱化合物的差可溶性和弱碱性。泊沙康唑在低PH下可溶。例如，在胃的环境中（大 约pH 1 )，泊沙康唑游离碱具有大约0. 8毫克/毫升的溶解度。但是，当溶解在胃液中的泊 沙康唑到达肠环境(通常酸性小于大约pH 6. 4)时，显著量的已溶解的泊沙康唑沉淀，从而 阻碍肠中的吸收。已经确定，在pH为大约pH 6. 4或更碱性的环境中，泊沙康唑游离碱的溶 解度小于大约1微克/毫升。 已经研宄羟丙基甲基纤维素-衍生物聚合物（HPMC-衍生物聚合物）作为用在制 剂(其中活性药物成分（API)在肠中吸收但在肠环境中难溶或略溶）中时提供产生改进的 生物利用率的组合物的手段。2007年6月26日授予Crew等人的美国专利No. 7, 235, 260 (' 260专利）描述了羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素-衍生物聚合物中的糖原磷酸 化酶抑制剂。通过含有溶解在共用溶剂中的磷酸化酶抑制剂和羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀 酸酯（HPMC-AS)的溶液的喷雾干燥制备'260专利中描述的组合物。2005年4月19日授予 Hayes等人的美国专利No. 6, 881，745 (' 745专利）大致描述了包含唑类抗真菌化合物和 聚合物的组合物。通过将该唑类化合物和聚合物溶解在共用溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙 醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯或丙酮或其中两种或更多种的混合物中并通过使用常规喷雾干 燥设备将该溶液喷雾干燥来形成固体颗粒组合物，制备所述组合物。' 745专利中所述的含 唑类的组合物的实例是通过含有活性药物成分(API)和聚合物的溶液的喷雾干燥制成的含 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMC邻苯二甲酸酯）聚合物衍生物的伊曲康唑。这些组 合物据报道表现出伊曲康唑生物利用率的改进和消除与伊曲康唑的给药联系在一起的食 物效应。
技术实现思路
最好有以较低的患者间生物利用率差异向患者群提供泊沙康唑的口服给药制剂， 由此在被给予该制剂的患者群中提供一致的PK参数，例如在被给予固定量的制剂的患者 群中较窄的Cmax和AUC值的观察范围。此外，最好有提供比现有制剂可实现的高的泊沙康 唑生物利用率的口服给药制剂，由此产生由获自被给予给定量泊沙康唑的患者的血液测得 的更高血浆浓度(在本文中为方便起见也被称作"血浆浓度")。此外，最好有在给予禁食状 态患者时提供可接受的泊沙康唑血浆浓度的口服给药制剂。 需要适合口服给药于禁食状态患者并提供治疗性血浆浓度和充足的泊沙康唑暴 露（AUC)以产生治疗益处的泊沙康唑组合物和包含泊沙康唑组合物的药物制剂。另外，需 要以在通过胃环境时基本不可溶但一旦进入小肠环境就容易释放泊沙康唑的形式提供泊 沙康唑的口服给药用药物制剂。还需要在给药于患者代表（cross-section)后表现出比现 有制剂可实现的低的患者间药物动力学参数（PK)差异的制剂。 通过本专利技术实现这些需要和其它目的和/或优点，本专利技术一方面提供包含溶解或 分子分散在羟丙基甲基纤维素-衍生物聚合物（HPMC-衍生物聚合物）中的泊沙康唑的新 型组合物。在一些实施方案中，该HPMC-衍生物聚合物优选是羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀 酸酯聚合物（HPMC-AS)。在一些实施方案中，优选提供固体密度为至少大约1.2克/毫升 的组合物。在一些实施方案中，优选提供微粒形式的该组合物，其中该微粒形式具有至少 大约0. 6克/毫升的堆密度并在将包含相当于大约100毫克泊沙康唑游离碱的量的泊沙康 唑的一定量的该组合物给药于禁食状态患者时提供至少大约10, 〇〇〇小时.纳克/毫升的 AUC (tf)或至少大约300纳克/毫升的Cmax。在一些实施方案中，优选提供堆密度为大约0. 6 克/毫升至大约〇. 7克/毫升的本专利技术的经研磨的组合物。在一些实施方案中，优选提供 微粒形式的该组合物，其在以包含大约80至大约500毫克泊沙康唑，优选大约100毫克至 大约400毫克泊沙康唑的量给药于禁食状态患者时产生至少大约300纳克/毫升，优选至 少大约335纳克/毫升的C max。在一些实施方案中，优选提供根据制造药物的US FDA标准 具有所需量的大约80%至大约125%的泊沙康唑的剂型。 本文所用的术语"堆密度"具有其常规含义，优选通过将测定体积的粒子形式的材 料称重来测定(下文也称作"体积法")。本文所用的术语"固体密度"是指重量/被材料样 品占据的固体体积。测定固体密度的一个方法是将已称重的材料样品放入密度低于该固 体且该固体在其中不可溶的液体中，由此通过被该固体排开的液体量测定该材料的固体体 积，并将样品重量除以该样品的测得体积。要认识到，可以使用具有至少相当的精确度的其 它测定固体密度和堆密度的方法。 在一些实施方案中，优选选择泊沙康唑的游离碱形式在其中可溶的HPMC-衍生物 聚合物且其中该聚合物具有大约120°C本文档来自技高网...
【技术保护点】
热熔体挤出组合物，其包含溶解或分子分散在HPMC‑AS中的泊沙康唑。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：LY方，D哈里斯，G克里什娜，AE小莫顿，RC普雷斯蒂皮诺，M施泰因曼，J万，HA瓦斯金，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。