一种3‑[1‑(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种3‑[1‑(二甲基氨基)乙基]苯酚II的制备方法。以下列反应式所示：

【技术实现步骤摘要】
一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法
本专利技术涉及药物合成，具体涉及一种治疗中枢神经系统疾病药物卡巴拉汀的中间体3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法。
技术介绍
随着社会老龄化的加速，老年痴呆疾病病例也逐年增多。阿尔茨海默病(AlzheimerDisease，AD)，又称老年痴呆，是一种复杂的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征是大脑萎缩，脑组织内老年斑及脑血管沉淀物形成、神经元纤维缠结，其临床症状主要表现为病人记忆和认知能力不同程度丧失，行为活动发生障碍。采用乙酰胆碱酯酶抑制剂增加脑内胆碱含量，强化中枢胆碱功能是治疗AD唯一有效的方法。2000年4月由美国FDA正式批准一种胆碱酯酶抑制剂卡巴拉汀(式I)上市，带有氨基甲酸酯结构，可以与胆碱酯酶(AChE)的活性部位共价结合，用于治疗中、轻度老年痴呆症。卡巴拉汀分子中有一个手性结构，其目前合成方法主要有：1)采用不对称合成直接合成S-卡巴拉汀，该方法的缺点是采用较为昂贵的手性试剂催化不对称合成，导致成本高，操作要求高，不利于工业化生产；2)目前采用最为广泛的方法：以消旋的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚为起始物料，先合成消旋产物(如EP193926)，然后再进行手性拆分得到S-卡巴拉汀，但是最终拆分时收率减少50％；3)另一种以消旋的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚先进行拆分再合成S-卡巴拉汀。上述方法2)、3)中，均需要使用消旋的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(式II)，因此，是关键的中间体,目前其制备的方法主要有：1)文献(TetrahedronAsymmetry；vol.23；nb.9；(2012)；p.716–721等)报道了以3-羟基苯乙酮为和盐酸羟胺为原料，经过贵金属镍等催化下还原，再用埃斯韦勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)反应甲基化而得到该中间体，该路线存在一定的缺点：采用镍等贵金属还原，需要加氢加压设备操作等，其次伯胺的Eschweiler-Clarke反应可能导致单甲基化杂质存在，为纯化带来困难；2)专利(WO2014129990)报道了3-甲氧基苯乙酮为和二甲胺为原料，经过硼氢化钠还原、脱甲基得到，但需要脱保护反应，以及硼氢化钠还原，成本较高。3、专利CN100457722报道了间羟基苯乙酮、DMF、甲酸在路易斯酸催化下采用Leuckart法(Leuckart法早已经报道制备叔胺类化合物方法，journaloftheAmericanchemicalsociety,1949,71:1587-1589)合成3-[1-(二甲氨基)乙基]苯酚，但该方法需要原位制新的DMF和采用氯化镁等路易斯酸催化才能进行反应，收率约41％，缺点是制备繁琐，氯化镁等路易斯酸后处理难，反应条件苛刻需要150度以上的反应温度，收率低。因此，需要寻找改进的制备上述关键中间体的方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计反应简单，操作简便，成本低，收率高的3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法。本专利技术提供了一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II的制备方法。本专利技术方法以下列反应式所示：本专利技术方法包括以下步骤：a)以间羟基苯乙酮IV为原料，经过leuckart反应制备得到3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III；b)3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III经过eschweiler-clarke反应得到3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II本专利技术方法所述步骤a)，所述leuckart反应选用N-甲基甲酰胺或甲酸甲胺盐，优选N-甲基甲酰胺。间羟基苯乙酮IV与N-甲基甲酰胺或甲酸甲胺盐的摩尔比1：1-5。步骤a)，leuckart反应中加入甲酸，甲酸与间羟基苯乙酮的摩尔比为10～1:1；步骤a)，leuckart反应温度为50-200℃，优选110-170℃；步骤a)，leuckart反应时间为5-24小时。步骤a)反应结束后，减压(0.01-0.08MPa,50-100℃)蒸出剩余N-甲基甲酰胺，后加入50％的氢氧化钠溶液(相当于甲酸用量摩尔比2-5倍)，加热回流2小时，结束后用盐酸调节pH值至8～9，冷却到0℃搅拌析晶，过滤，加入无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，得3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III。本专利技术方法所述步骤b)，eschweiler-clarke反应选用试剂为多聚甲醛与甲酸或甲醛溶液与甲酸；所述混合试剂二者之间比例1:1～10。所述多聚甲醛与甲酸或甲醛溶液与甲酸与3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III摩尔比1:1～10。由于甲酸在此反应中可以同时作为反应溶剂，因此也可以不使用其他溶剂。反应温度为60-120℃，优选90-100℃。步骤b)反应结束后，减压(0.01-0.08MPa,50-100℃)蒸除甲酸，加入水，用50％的氢氧化钠溶液调节pH值至8～9，冷却到0℃搅拌析晶，过滤，加入无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥得产品。本专利技术方法也可以在第一步反应不经复杂的后处理，将第一步反应液经过减压蒸馏，除去部分反应溶剂后(0.01-0.08MPa,50-100℃)，直接加入第二步反应原料和溶剂直接反应制备3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II。本专利技术提供一种合成路线短，原料廉价易得，无需使用有毒有害物质，易于操作，生产成本低，解决了现有技术反应操作复杂，成本高，收率低等的难题，有显著的效果。本专利技术适于工业化生产，有较大的应用价值。具体实施方式实施例13-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III的制备往反应瓶中，投入间羟基苯乙酮IV(13.6g，0.10mol)，85％甲酸(10.8g,0.20mol)N-甲基甲酰胺65ml，升温至105℃反应，保温反应8小时，冷却至70℃，减压回收溶剂(0.08MPa,温度60度)，回收毕，加入50％的氢氧化钠溶液10ml,回流2小时，降温至室温25℃用盐酸调pH值至8～9，冷却至0℃，析出固体，过滤，无水硫酸钠干燥得产品11.5g,收率76.16％。3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II的制备往反应瓶中，投加3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III(7.5g,0.05mol)、甲醛(浓度35～40％，5ml)和甲酸30ml，加热回流反应，反应温度100℃，反应12小时，反应毕，减压回收(温度压力同上)剩余甲酸。回收毕，加入水30ml,再用50％的氢氧化钠溶液调节pH值至8～9，冷却到0℃，搅拌析晶，过滤，无水硫酸镁干燥得到产品3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II7.10g，收率86％,其中3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III在最后成品含量小于0.05％。产品经检测确定为3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II，ESI(M+H)：166.2。实施例2一锅法3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II的制备往反应瓶中，投加间羟基苯乙酮IV(13.6g，0.10mol)，85％甲酸(10.8g,0.20mol)N-甲基甲酰胺65ml，升温至105℃反应，保温反应8小时，冷却至70℃，减压回收溶剂，回收毕，加入甲醛(浓度35～40％，10ml)和甲酸60ml，加热回流反应，反应温度100℃，反应12小时直至反应完全，减压回收溶剂，加入水60ml,再用50％的氢氧化钠溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑[1‑(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：a)以间羟基苯乙酮IV为原料，经过leuckart反应制备得到3‑[1‑(甲基氨基)乙基]苯酚III；b)3‑[1‑(甲基氨基)乙基]苯酚III经过eschweiler‑clarke反应得到3‑[1‑(二甲基氨基)乙基]苯酚II。

【技术特征摘要】
1.一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：a)以间羟基苯乙酮IV为原料，经过leuckart反应制备得到3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III；b)3-[1-(甲基氨基)乙基]苯酚III经过eschweiler-clarke反应得到3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚II2.根据权利要求1所述的一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于，所述步骤a)leuckart反应选用N-甲基甲酰胺或甲酸甲胺盐；所述间羟基苯乙酮IV与N-甲基甲酰胺或甲酸甲胺盐的摩尔比1:1-5。3.根据权利要求2所述的一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于，所述步骤a)leuckart反应选用N-甲基甲酰胺。4.根据权利要求1所述的一种3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚的制备方法，其特征在于，所述步骤a)leuckart反应中加入甲酸，所述甲酸与间羟基苯乙酮的摩尔比为10～1:1。5.根据权利要求1所述的一种3-[1-(二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王法平，朱建荣，陈见阳，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33