经取代的双环二氢嘧啶酮及其作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及式1的经取代的双环二氢嘧啶酮，及其作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂的用途，含有其的药物组合物，及使用其作为药物以治疗和/或预防肺、胃肠及泌尿生殖疾病、皮肤及眼的炎症以及其他自体免疫及过敏性病症、同种异体移植排斥及肿瘤疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经取代的双环二氢嘧啶酮及其作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂的用途本专利技术涉及式1的经取代的双环二氢嘧啶酮及其作为嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性的抑制剂的用途，含有其的药物组合物，及使用其作为药物治疗和/或预防肺、胃肠及泌尿生殖疾病、皮肤及眼的炎症以及其他自体免疫及过敏性病症、同种异体移植排斥及肿瘤疾病的方法。背景信息●以下参考文献描述具有单环二氢嘧啶酮核心的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：GB2392910、WO04024700、WO05082864、WO05082863、DE102006031314、US100010024、WO10115548、WO09080199、DE102007061766、WO06136857、WO06082412、WO12002502。●以下参考文献描述具有双环四氢吡咯并嘧啶二酮核心的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：WO07129060、WO08135537、US090093477、WO09013444、WO09060206、WO09060203、WO09060158、US110034433。●以下参考文献描述具有除上文中所提及的核心结构以外的其他核心结构的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：WO04020412、WO04020410、WO03053930、WO10078953、WO09135599、DE102009004197、WO11110858、WO11110859、WO09060158、WO09037413、WO04024701、US130065913、WO13018804、WO12002502。●关于嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的各种抑制剂的综述，参见：P.(FutureMed.Chem.2012，4，651-660)。专利技术概述嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)为29kDa丝氨酸蛋白酶。其表达于骨髓前驱细胞中，高浓度储存于周围血液粒细胞颗粒中且在细胞活化时释放。细胞外基质的以下主要成分属于NE底物：弹性蛋白、纤维结合蛋白、层黏连蛋白、胶原蛋白及蛋白聚糖。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性引起ECM降解、单核细胞及血管平滑肌细胞迁移及趋化性增强且直接影响凝结及纤维蛋白溶解路径的组分(PAI-1及TFPI)。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活性增强与若干器官的慢性炎症及纤维化疾病有关。因此，嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂具有治疗不同疾病的重要作用，如COPD、特发性肺纤维化及其他纤维化疾病、癌症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、支气管扩张症、囊肿性纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症及其他疾病。本专利技术化合物(包括生理学上可接受的盐)可有效用作嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂且在酶抑制分析法中呈现良好的抑制效能，如依据半最大抑制浓度(IC50)所确定。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)亦可有效用作嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶(protease)蛋白酶(proteinase)3抑制剂且在酶抑制分析法中呈现良好的抑制效能，如依据半最大抑制浓度(IC50)所确定。针对第二嗜中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的此抑制活性对于药理学功效而言可为有益的。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在血浆或全血分析法中呈现良好的抑制效能，如依据半最大有效浓度(EC50)所确定，所述分析法例如如T.Stevens等人(J.Pharm.Exp.Ther.2011，339，313-320)中所述。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在人类嗜中性粒细胞弹性蛋白酶诱导小鼠、大鼠或仓鼠肺损伤模型中呈现良好的活体内效能，如依据例如半最大有效剂量(ED50)所确定，所述模型例如如Tremblay等人(Chest2002，121，582-588)或T.Stevens等人(J.Pharm.Exp.Ther.2011，339，313-320)所述。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在LPS/FMLP诱导仓鼠肺损伤模型中呈现良好的活体内效能，如依据例如半最大有效剂量(ED50)所确定，所述模型例如如Mitsuhashi等人(Br.J.Pharmacol.1999，126，1147-1152)所述。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在针对代谢稳定性的活体外微粒体分析法中呈现良好的代谢稳定性，所述分析法如E.Kerns及L.Di(Drug-likeproperties：concepts，structuredesignandmethods：fromADMEtotoxicityoptimization，Elsevier，第1版，2008)第29章及其中参考文献所述。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在针对代谢稳定性的活体外肝细胞分析法中呈现良好的代谢稳定性，所述分析法如E.Kerns及L.Di(Drug-likeproperties：concepts，structuredesignandmethods：fromADMEtotoxicityoptimization，Elsevier，第1版，2008)第29章及其中参考文献所述。由于肝内的代谢转化减少，因此预期活体外测试系统中的代谢稳定性的改良可转变成活体内清除率(CL)的降低。根据药物动力学方程式CL/Foral＝剂量/AUC(Foral：口服生物利用度，AUC：曲线下面积)，预期活体内清除率降低可使依剂量校正的药物全身性暴露量(AUC)较高。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在针对渗透性的活体外Caco-2细胞层方法中呈现良好的渗透性，如E.Kerns及L.Di(Drug-likeproperties：concepts，structuredesignandmethods：fromADMEtotoxicityoptimization，Elsevier，第1版，2008)第26章及其中参考文献所述。对于口服药物而言，预期渗透性改良可转变成肠道中吸收较高分率的药物，从而使得依剂量校正的全身性暴露量(AUC)较高。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在活体外Caco-2或MDCK细胞层方法中呈现良好(即低)的流出比率(effluxratio，流出方向上的渗透率除以流入方向上的渗透率)，如E.Kerns及L.Di(Drug-likeproperties：concepts，structuredesignandmethods：fromADMEtotoxicityoptimization，Elsevier，第1版，2008)第26章及第27章以及其中参考文献所述。对于口服药物而言，预期流出比率的改良(即降低)可转变成肠道中吸收较高分率的药物，从而使得依剂量校正的全身性暴露量(AUC)较高。本专利技术的一些化合物(包括生理学上可接受的盐)在动力学或热力学溶解度方法中呈现良好的水溶性，如E.Kerns及L.Di(Drug-likeproperties：concepts，15structuredesignandmethods：fromADMEtotoxicityoptimization，Elsevier，第1版，2008)第25章及其中参考文献所述。对于口服药物而言，预期水溶性改良可转变成肠道中吸收较高分率的药物，使得依剂量校正的全身性暴露量(AUC)较高。相对较高的依剂量本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式1化合物，其中R1为苯基或五元或六元杂芳基，其中一个、两个或三个元素经独立选自由N、O及S组成的组的元素替换；各环任选经一个、两个或三个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、O2N‑、NC‑、H2N‑、HO‑、R1.1、R1.1O‑、R1.2、R1.3S‑、R1.3(O)S‑及R1.3(O)2S‑；R1.1独立选自由以下组成的组：C1‑6烷基‑、C3‑6环烷基‑、C1‑6卤烷基‑及C3‑6卤环烷基；R1.2为HO‑C1‑6烷基‑或R1.1‑O‑C1‑6烷基‑；R1.3独立选自由H、HO‑、R1.1及R1.2组成的组；R2为苯基或五元或六元杂芳基，其中一个或两个元素经独立选自由N、O或S组成的组的元素替换；各环任选经独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1‑4烷基‑、C1‑4卤烷基‑及C1‑4烷基‑O‑；R3为独立选自由以下组成的组的残基R3.1‑；R3.2(O)C‑；R3.2O(O)C‑；R3.2O(O)C‑A‑；R3.2S‑；R3.2(O)S‑；R3.2(O)2S‑；(R3.2)2N(O)C及(R3.2)2N(O)C‑A‑；R3.1独立选自由以下组成的组：H、R3.3、R3.4、C1‑6烷基‑C3‑6环烷基‑及C3‑6环烷基‑C1‑6烷基‑，各任选经一个或两个独立选自R3.1.1‑的取代基取代；R3.1.1为选自由HO‑、卤素、NC‑、R3.3O‑、R3.5、R3.6及R3.7组成的组，或R3.1.1表示环，其独立选自苯基及含有一个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的四元杂环；R3.1.1表示含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；各环任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO‑、O＝、卤素、NC‑、R3.3、R3.3O‑、R3.3‑(O)C‑、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7，或两个取代基一起为R3.8；R3.2独立选自R3.1、苯基及含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；各环任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO‑、O＝、NC‑、卤素、R3.3、R3.3O‑、R3.3‑(O)C‑、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7，或两个取代基一起为R3.8；或两个R3.2一起为三元、四元、五元或六元单环或六元、七元、八元、九元或十元双环杂环或杂芳基环，其除氮外任选含有一个或两个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素；其任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO‑、F、O＝、NC‑、R3.3、R3.3O‑、R3.3‑(O)C‑、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7、苯基及含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；或两个取代基一起为R3.8；R3.3独立选自由以下组成的组：C1‑6烷基‑、C3‑6环烷基‑、C1‑6卤烷基‑及C3‑6卤环烷基；R3.4为HO‑C1‑6烷基‑或R3.3‑O‑C1‑6烷基‑；R3.5独立选自由以下组成的组：H2N‑、R3.3‑HN‑、(R3.3)2N‑、R3.3‑(O)C‑HN‑及R3.3‑(O)C‑(R3.3)N‑；R3.6独立选自由以下组成的组：R3.3‑(O)S‑、R3.3‑(O)2S‑、R3.3(HN)S‑、R3.3(HN)(O)S‑、R3.3(R3.3N)S‑、R3.3(R3.3N)(O)S‑、R3.3(R3.4N)S‑、R3.3(R3.4N)(O)S‑、R3.3(NC‑N)S及R3.3(NC‑N)(O)S‑；R3.7独立选自由以下组成的组：HO(O)C‑、H2N(O)C‑、R3.3‑O‑(O)C‑、R3.3‑NH‑(O)C‑及(R3.3)2N‑(O)C‑；R3.8独立选自由C1‑6亚烷基及C1‑6卤亚烷基组成的组，其中一个或两个CH2基团任选经以下替换：‑HN‑、‑(R3.3)N‑、‑(R3.4)N‑、‑(R3.3(O)C‑)N‑、‑(R3.4(O)C‑)N‑、‑O‑、‑S‑、‑S(O)‑或‑S(O)2‑；A为‑CH2‑、‑CH2‑CH2‑、或‑CH2‑CH2‑CH2‑；任选经一个或两个独立选自由卤素、R3.3、R3.3O‑及R3.4组成的组的取代基取代或两个取代基一起为R3.8；R4独立选自由以下组成的组：卤素、C1‑6烷基‑、C3‑6环烷基‑、C1‑6卤烷基‑及C3‑6卤环烷基；或两个R4一起为C1‑6亚烷基或C1‑6卤亚烷基；m为0、1或2；或其盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.06 EP 13154256.51.一种式1化合物，其中R1为其任选经一个、两个或三个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、NC-、H2N-、HO-、R1.1、R1.1O-；R1.1独立选自由以下组成的组：C1-6烷基-；R2为苯基或吡啶基；其任选经独立选自由以下组成的组的取代基取代：C1-4卤烷基-；R3为独立选自由以下组成的组的残基R3.1-；R3.2(O)C-；R3.2O(O)C-；R3.2O(O)C-A-；R3.2S-；R3.2(O)S-；R3.2(O)2S-；(R3.2)2N(O)C及(R3.2)2N(O)C-A-；R3.1独立选自由以下组成的组：H、R3.3、R3.4、C1-6烷基-C3-6环烷基-及C3-6环烷基-C1-6烷基-，各任选经一个或两个独立选自R3.1.1-的取代基取代；R3.1.1为选自由HO-、卤素、NC-、R3.3O-、R3.5、R3.6及R3.7组成的组，或R3.1.1表示环，其独立选自苯基及含有一个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的四元杂环，或；R3.1.1表示含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；各环任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、O＝、卤素、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7，或两个取代基一起为R3.8；R3.2独立选自R3.1、苯基及含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；各环任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、O＝、NC-、卤素、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7，或两个取代基一起为R3.8；或两个R3.2一起为三元、四元、五元或六元单环或六元、七元、八元、九元或十元双环杂环或杂芳基环，其除氮外任选含有一个或两个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素；其任选经一个或两个独立选自以下的取代基取代：HO-、F、O＝、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7、苯基及含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；或两个取代基一起为R3.8；R3.3独立选自由以下组成的组：C1-6烷基-、C3-6环烷基-、C1-6卤烷基-及C3-6卤环烷基；R3.4为HO-C1-6烷基-或R3.3-O-C1-6烷基-；R3.5独立选自由以下组成的组：H2N-、R3.3-HN-、(R3.3)2N-、R3.3-(O)C-HN-及R3.3-(O)C-(R3.3)N-；R3.6独立选自由以下组成的组：R3.3-(O)S-、R3.3-(O)2S-、R3.3(HN)S-、R3.3(HN)(O)S-、R3.3(R3.3N)S-、R3.3(R3.3N)(O)S-、R3.3(R3.4N)S-、R3.3(R3.4N)(O)S-、R3.3(NC-N)S及R3.3(NC-N)(O)S-；R3.7独立选自由以下组成的组：HO(O)C-、H2N(O)C-、R3.3-O-(O)C-、R3.3-NH-(O)C-及(R3.3)2N-(O)C-；R3.8独立选自由C1-6亚烷基及C1-6卤亚烷基组成的组，其中一个或两个CH2基团任选经以下替换：-HN-、-(R3.3)N-、-(R3.4)N-、-(R3.3(O)C-)N-、-(R3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；A为-CH2-、-CH2-CH2-、或-CH2-CH2-CH2-；任选经一个或两个独立选自由卤素、R3.3、R3.3O-及R3.4组成的组的取代基取代或两个取代基一起为R3.8；R4独立选自由以下组成的组：C1-6烷基-；m为0或1；或其盐。2.如权利要求1的式1化合物，其中R1为其任选经一个、两个或三个独立选自由以下组成的组的残基取代：F、Cl、Br-、NC-和R1.1；R1.1独立选自由以下组成的组：C1-6烷基-；或其盐。3.如权利要求1的式1化合物，其中R1为其任选经一个或两个残基NC-取代；或其盐。4.如权利要求1的式1化合物，其中R1为或其盐。5.如权利要求1的式1化合物，其中R2为苯基；其任选经独立选自由C1-4卤烷基-组成的组的取代基取代；或其盐。6.如权利要求2的式1化合物，其中R2为苯基；其任选经独立选自由C1-4卤烷基-组成的组的取代基取代；或其盐。7.如权利要求3的式1化合物，其中R2为苯基；其任选经独立选自由C1-4卤烷基-组成的组的取代基取代；或其盐。8.如权利要求4的式1化合物，其中R2为苯基；其任选经独立选自由C1-4卤烷基-组成的组的取代基取代；或其盐。9.如权利要求1的式1化合物，其中R2为R2.e且R2.e为苯基，其任选经独立选自由F3C-及F2HC-组成的组的取代基取代；或其盐。10.如权利要求2的式1化合物，其中R2为R2.e且R2.e为苯基，其任选经独立选自由F3C-及F2HC-组成的组的取代基取代；或其盐。11.如权利要求3的式1化合物，其中R2为R2.e且R2.e为苯基，其任选经独立选自由F3C-及F2HC-组成的组的取代基取代；或其盐。12.如权利要求4的式1化合物，其中R2为R2.e且R2.e为苯基，其任选经独立选自由F3C-及F2HC-组成的组的取代基取代；或其盐。13.如权利要求1的式1化合物，其中R2为R2.f且R2.f为吡啶基，其任选经独立选自由F3C-及F2HC-组成的组的取代基取代；或其盐。14.如权利要求2的式1化合物，其中R2为R2.f且R2.f为吡啶基，其任选经独立选自由F3C-及F2HC-组成的组的取代基取代；或其盐。15.如权利要求3的式1化合物，其中R2为R2.f且R2.f为吡啶基，其任选经独立选自由F3C-及F2HC-组成的组的取代基取代；或其盐。16.如权利要求4的式1化合物，其中R2为R2.f且R2.f为吡啶基，其任选经独立选自由F3C-及F2HC-组成的组的取代基取代；或其盐。17.如权利要求1至16中任一项的式1化合物，其中A为Ab且Ab为-CH2-，其任选经一个或两个独立选自由以下组成的组的取代基取代：F、Me、Et、i-Pr、MeO、EtO、HOCH2O-及MeOCH2-；或其盐。18.如权利要求1至16中任一项的式1化合物，其中R3为独立选自由以下组成的组的残基R3.1-；R3.2O(O)C-或R3.2O(O)C-CH2-；R3.2(O)2S-及(R3.2)2N(O)C-或(R3.2)2N(O)C-CH2-；R3.1独立选自由以下组成的组：H、R3.3、R3.4、C1-6烷基-C3-6环烷基-及C3-6环烷基-C1-6烷基-，各任选经一个或两个独立选自R3.1.1-的取代基取代；R3.1.1为选自由HO-、卤素、NC-、R3.3O-、R3.5、R3.6及R3.7组成的组，或R3.1.1为选自由环组成的组，该环独立选自苯基及含有一个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的四元杂环；或R3.1.1表示含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；各环任选经一个或两个独立选自HO-、O＝、卤素、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7的取代基取代或两个取代基一起为R3.8；R3.2独立选自R3.1、苯基或含有一个、两个或三个独立选自N、O、S、S(O)及S(O)2的元素的五元或六元杂环或杂芳基环；各环任选经一个或两个独立选自HO-、O＝、NC-、卤素、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7的取代基取代或两个取代基一起为R3.8；或两个R3.2一起为五元或六元单环...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·格纳姆，T·奥斯特，S·彼得斯，H·霍希，U·J·赖斯，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE