本发明专利技术涉及一种3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。以2-氨基-5-溴吡啶、氯乙醛水溶液、N-氯代丁二酰亚胺为原料，2-氨基-5-溴吡啶，氯乙醛二者物质的量之比为1:0.8-2.6，2-氨基-5-溴吡啶与N-氯代丁二酰亚胺物质的量之比为1:0.95-2.0，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于35-120℃连续反应生成3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶粗产品，经提纯后得到3-氯-6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。本发明专利技术的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明专利技术反应条件适中。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 (一）
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种3-氯-6-溴咪唑并吡啶的合成方 法。 (二）
技术介绍
2015. 02. 25公布了咪唑并吡啶类化合物及其制备方法和用途，其公开了咪 挫并吡啶类化合物的制备方法：化合物3a(150mg，0. 33mmol)、2-胺基-苯 并恶挫-5-硼酸盐酸盐（92mg，0. 43mmol)、四三苯基磷钮（31mg，0. 027mmol)、碳酸 钠（175mg，1.65mmol)和二氧六环-水（10mL_3mL)，氩气保护下回流5小时，冷却，加入 水（30mL)，振摇、抽滤得灰色固体，快速硅胶柱纯化（二氯甲烷：甲醇=15 : 1洗脱 )，浓缩得类白色固体（6-(2-氨基苯并恶唑-5-基）-咪唑并吡啶-3-基） (4-(3-(三氟甲基）吡啶-2-基）哌嗪-1-基）甲酮（化合物I-a)110mg，产率： 65. 8%〇 2014年5月14号公布了一种6-溴咪唑并吡啶的合成方法，步骤：在 250毫升的单口园底烧瓶中加入2-氨基-5溴-吡啶（51.98,300臟〇1)，40%的氯乙醛 水溶液（70. 7g，360mmol)、三乙胺（36. 4g，360mmol)和66. 9g水。反应瓶中的混合物在 55°C下搅拌反应20小时。反应结束后，加入200mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙 酯萃取（2X200mL)，合并有机相后用无水Na2S04干燥。旋转蒸发除去溶剂得棕色油状物， 该油状物冷冻得棕色固体，将此棕色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得31. 6g浅 褐色晶体。产率53. 4%。 3-氯-6-溴咪唑并吡啶作为咪唑并吡啶类化合物的一种，是 有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，也可应用于农药生产及香料等方 面。 (三）
技术实现思路
本专利技术需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度 高，适于工业化的3-氯-6-溴咪挫并 P比啶的合成方法。 本专利技术是通过如下技术方案实现的： 一种3-氯-6-溴咪唑并吡啶的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤： 以2-氨基-5-溴吡啶、氯乙醛水溶液、N-氯代丁二酰亚胺为原料，2-氨基-5-溴P比 啶，氯乙酸二者物质的量之比为1:0. 8-2. 6, 2-氨基-5-溴吡啶与N-氯代丁二酰亚胺物 质的量之比为1:0. 95-2. 0,在适当的溶剂中，于碱的作用下，于35-120°C连续反应生成 3_氯-6-溴咪唑并吡啶粗产品，经提纯后得到3-氯-6-溴咪唑并吡啶纯 品。 本专利技术的3-氯-6-溴咪唑并吡啶的合成方法，其特征在于：溶剂为乙腈， 异丙醇，氯仿，水，乙酸乙酯，乙醇，叔丁醇中的一种或两种。 本专利技术的3-氯-6-溴咪唑并吡啶的合成方法，其特征在于：所述碱是碳 酸氢钠，氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾，碳酸氢钾中的一种。 本专利技术的3-氯-6-溴咪唑并吡啶的合成方法，其特征在于：反应物与溶 剂的投料量为(2-氨基-5-溴吡啶）：m (溶剂）=1:1. 2-9. 0,以上为重量之比。 本专利技术的3-氯-6-溴咪唑并吡啶的合成方法，其特征在于：提纯步骤为 加入萃取剂萃取，旋转蒸发浓缩，重结晶。 本专利技术的3-氯-6-溴咪唑并吡啶的合成方法，其特征在于：重结晶的溶 剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:3,以上为体积比。 本专利技术的3-氯-6-溴咪唑并吡啶的合成方法，其特征在于：氯乙醛水溶 液中氯乙醛的质量浓度为40%。 本专利技术的3-氯-6-溴咪唑并吡啶的合成方法，其特征在于：在35_120°C 连续反应4-16个小时。 本专利技术3-氯-6-溴咪挫并 P比啶的合成工艺及合成步骤如下：本专利技术的有益效果：采用本专利技术制备3-氯-6-溴咪唑并吡啶，反应条件温和， 易于操作，且产品质量稳定，纯度高。 (四）【具体实施方式】 实施例1 : 在500毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（17. 30g，IOOmmol )，40%的氯乙 醛水溶液（15. 70g，氯乙醛80mmol)、碳酸氢钾（10g，100mmol)和100mL(78. 90g)乙醇，开动 磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80°C下搅拌反应7. 5小时。TLC检测原料2-氨基-5-溴 吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（13. 35g，IOOmmol)，水浴加热50°C搅拌下再反应 5小时，TLC和GC检测确定中间体6-溴咪唑并吡啶反应完全。将反应液抽滤，滤 饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并吡啶，滤液用乙 酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品 3_氯-6-溴咪唑并吡啶，干燥后，计算收率60. 38%，纯度98. 75% (HPLC)。核磁共 振分析：1HNMR (400Hz，氘代 DMS0) δ : 8. 59 (s, 1H)，7. 73 (s, 1H)，7. 61 (s, 1H)，7. 46 (s, 1H)。 实施例2: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 90g，300mmol )，40%的氯乙 醛水溶液（58.88g，氯乙醛300mmol)、碳酸氢钾（30.00g，300mmol)和150mL(135g)乙酸乙 酯，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80°C下搅拌反应7. 5小时。TLC检测原料2-氨 基-5-溴吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（38. 06g，285mm〇l )，水浴加热50°C搅拌下 再反应5小时，TLC和GC检测确定中间体6-溴咪唑并吡啶反应完全。将反应液抽 滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并吡啶，滤 液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到 纯产品3-氯-6-溴咪唑并吡啶，干燥后，计算收率72. 53%，纯度99. 00% (HPLC)。 实施例3: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 90g，300mmol)，40%的氯 乙醛水溶液（70. 65g，氯乙醛 360mmol)、碳酸氢钠（30. 24g，360mmol)和 480mL(377. 28g)乙 腈，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80°C下搅拌反应7. 5小时。TLC检测原料2-氨 基-5-溴吡啶反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（40. 06g，300mm〇l )，水浴加热50°C搅拌下 再反应5小时，TLC和GC检测确定中间体6-溴咪唑并吡啶反应完全。将反应液抽 滤，滤饼用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到纯产品3-氯-6-溴咪唑并吡啶，滤 液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯：正己烷=1:3重结晶得到 纯产品3-氯-6-溴咪唑并吡啶，干燥后，计算收率76. 28%，纯度99. 50% (HPLC)。 实施例4: 在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-溴吡啶（51. 90g，300mmol )，40%的氯乙 醛水溶液（70.65g，氯乙醛360mmol)、氢氧化钠（14.40g，360mmol)和200mL(158g)乙醇，开 动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在80°C下本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种3‑氯‑6‑溴咪唑并[1,2‑a]吡啶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：以2‑氨基‑5‑溴吡啶、氯乙醛水溶液、N‑氯代丁二酰亚胺为原料，2‑氨基‑5‑溴吡啶，氯乙醛二者物质的量之比为1:0.8‑2.6，2‑氨基‑5‑溴吡啶与N‑氯代丁二酰亚胺物质的量之比为1:0.95‑2.0，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于35‑120℃连续反应生成3‑氯‑6‑溴咪唑并[1,2‑a]吡啶粗产品，经提纯后得到3‑氯‑6‑溴咪唑并[1,2‑a]吡啶纯品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：耿宣平，韩猛，来新胜，曹惊涛，
申请(专利权)人：山东友帮生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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