本发明专利技术提供了一种如式(Ⅰ)所示索非布韦的中间体化合物的合成方法，其合成路线为：包括以下步骤：以(3R,4R,5R)-3-氟-二氢-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基呋喃-2(3H)-酮为起始原料，与特戊酰氯发生反应，生成中间产物(Ⅻ)；再还原成中间产物(XIII)；该中间产物(XIII)与特戊酰氯生成中间产物(XIV)；中间产物(XIV)与溴化氢醋酸溶液生成中间产物(XV)；将中间产物(XV)与尿嘧啶进行Silyl-Hilbert-Johnson反应生成中间产物(XVI)；所得中间产物(XVI)与甲醇钠反应，得目标产物。本发明专利技术提供的中间体化合物(Ⅰ)的合成方法，反应条件温和，步骤简单，成本低廉，环境友好，有利于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种医药中间体的合成方法，尤其涉及一种索非布韦的中间体化合物 的合成方法。
技术介绍
索非布韦是美国吉利德科学公司新研发的抗丙肝专利药物，其化学名为： (S) -2- 丙酸异丙酯，结构式如下： 是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物。该产品于2013年12月得到 美国食品药品管理局的批准，于2014年1月获得欧盟批准。目前，索非布韦被视为治疗丙 肝的突破性药物，其治愈率超过90%。 根据世界卫生组织2014年4月发布的《丙肝筛查治疗指南》，据估计全球目前 约有1. 85亿人感染了丙肝，每年大约有35万人因此死亡。独立分析公司Datamonitor Healthcare在2013年发布的报告估计，在未来9年，丙型肝炎治疗市场规模预计将增长 230%。分析师们预测索非布韦2016年的销售额将达到150亿美元。 2014年9月，美国吉利德科学和7家印度仿制药生产商签署非独占特许权协议，允 许其生产丙肝药物索非布韦片以及雷迪帕韦+索非布韦片固定剂量组合片剂并出售给超 过91个发展中国家。这将进一步拓宽了索非布韦的全球销售市场。 丙肝明星药索非布韦，重新定义了丙型肝炎的临床治疗标准，开启了全口服护理 的新时代，具有广阔的市场前景。因此，索非布韦的上游关键中间体也将面临巨大的市场需 求。 现有技术中，索非布韦的制备方法已现于诸多报道，例如美国专利US7429572B2、 US7964580B2，PCT 专利 TO2006012440、TO2011123668、TO2011123668、TO2012012465 和 TO2013040492 和中国专利 CN104478976A、CN104558079A、CN104151352A 等，以及 J. Med. Chem. 2010, 53, 7202 - 7218, J. Org. Chem. , 2011, 76 (20), pp 8311 - 8319, J. Org. Chem. , 2009, 74 (17), pp 6819 - 6824 和 J. Med. Chem. , 2005, 48 (17), pp 5504 - 5508 等文献 分别披露了最终产品索非布韦及其关键中间体的制备方法。其中，一种关键的中间体化合 物如式（I )所示： 现有技术中，报道了中间体化合物（I )的多种合成方法，这些方法使用胞嘧啶核 苷为原料，涉及繁琐的保护和去保护反应，利用价格高昂的氟代试剂，如二乙氨基三氟化硫 (DAST)等，通过氟代反应来合成中间体化合物（I )，例如部分现有技术采用了以下合成路 线： 这些方法通常效率非常低，总收率<4%，因此不适合于工业化生产。针对此，部分 现有技术采用了广泛应用于工业化生产的以下合成路线： 但是，该方法存在诸如路线长，生产周期长，产生三废多，原子经济性不高等的问 题。因此，针对现有技术工艺中的缺陷，研发出一种合成路线简单易行，成本较低且环境友 好的中间体化合物（I )的合成方法，具有重大的意义。
技术实现思路
针对现有技术中的种种不足，本专利技术旨在提供一种索非布韦的中间体化合物的合 成方法，所述中间体化合物如式（I )所示： 所述合成方法的合成路线为： 所述合成方法包括以下步骤： (1)以（3R，4R，5R)-3-氟-二氢-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基呋喃-2(3H)_酮为 起始原料，与特戊酰氯发生反应，生成中间产物（ΧΠ ); (2)将中间产物（M)还原成中间产物（XIII); (3)将中间产物（XIII)与特戊酰氯反应，生成中间产物（XIV); (4)将中间产物（XIV)与溴化氢醋酸溶液反应，生成中间产物（XV); (5)将中间产物（XV)与尿嘧啶进行Silyl-Hilbert-Johnson反应，生成中间产物 (XVI)； (6)将中间产物（XVI)与甲醇钠反应，得到目标产物：如式（I )所示的索非布韦 的中间体化合物。 优选地，所述合成方法中，所述步骤⑴为：在反应容器中加入一定量的 (3R，4R，5R)-3-氟-二氢-4-羟基-5-羟甲基-3-甲基呋喃-2 (3H)-酮和乙腈；将反应液 降温至0°C，然后在0°C下滴加一定量的特戊酰氯；滴加完后，加入4-二甲氨基吡啶；然后， 升温至10~15°C，搅拌反应1小时；滴加一定量的三乙胺，滴加时，温度控制在10~15°C; 滴毕，升温至常温反应，直至反应完全，后处理，得中间产物（ΧΠ )。 优选地，所述合成方法中，所述步骤（2)为：氮气保护下，在干燥的1号反应容器 中加入一定量的红铝和甲苯；降温至-15°C~-KTC，缓慢滴入一定量三氟乙醇；滴加时， 温度控制在-12°C~-8°C ;滴毕，升温至室温搅拌一小时，得到活化好的红铝溶液；氮气 保护下，在干燥的2号反应容器中加入一定量的中间产物（ΧΠ )，甲苯和醋酸丁酯；降温 至-15°C~-KTC，缓慢滴入上述活化好的红铝溶液；滴加时，温度控制在-12°C~-8°C ;滴 毕，搅拌至反应完全，后处理，得中间产物（XIII)。 进一步优选地，所述步骤（2)中，所述后处理包括：将反应液倒入盐酸萃灭，分液， 有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。 优选地，所述合成方法中，所述步骤（3)为：在干燥的反应容器中加入一定量的中 间产物（XIII)和乙腈。降温至〇°C，滴加一定量的特戊酰氯。滴加时，控温在0°C。滴毕， 加入一定量的4-二甲氨基吡啶。将反应液升温至10~15°C，搅拌反应1小时。滴入一定 量的三乙胺，滴加时，控温在10~15°C。滴毕，升温至常温反应，直至反应完全，后处理，得 中间产物（XIV)。 进一步优选地，所述步骤（1)或（3)中，所述后处理包括：加入乙酸乙酯，搅拌，过 滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤；合并滤液，有机层分别用饱和碳酸钠、食盐水洗涤；有机层减压 浓缩。 优选地，所述合成方法中，所述步骤（4)为：在干燥的反应容器中加入一定量的中 间产物（XIV)和二氯甲烷。将反应液降温至o°c，滴加一定量的溴化氢醋酸溶液。滴加时， 控温在0-5°C。滴毕，升温至常温搅拌反应，直至反应完全，后处理，得中间产物（XV)。 进一步优选地，所述步骤（4)中，所述溴化氢醋酸溶液为33%的溴化氢醋酸溶液。 优选地，所述合成方法中，所述步骤（5)为：在干燥的1号反应容器中加入一定量 的尿嘧啶，六甲基二硅基氮烷和硫酸铵。将混合物加热升温至回流，反应15h，至体系溶清。 减压浓缩至干，氯苯带蒸，所得产品A待用。在干燥的2号反应容器中依次加入一定量的中 间产物（XV)，上述所得产品A，四氯化锡和氯苯。将混合物升温至80°C反应，直至反应完全， 降温至10-20°C，后处理，得中间产物（XVI)。 优选地，所述合成方法中，所述步骤（6)为：将一定量的中间产物（XVI)，甲醇和甲 醇钠加入到反应容器中。将混合物加热至60°C反应，直至反应完全，降温至室温，加入一定 量的异丁酸，搅拌，过滤，滤液浓缩干。加入乙酸乙酯，搅拌析出固体。抽滤，滤饼再用异丙 醇热打浆，得到目标产物：如式（I )所示的索非布韦的中间体化合物。 与现有技术相比，本专利技术具有以下优点和特点：（1)合成路线简单易行；（2)产品 收率较高本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式(Ⅰ)：所示的索非布韦的中间体化合物的合成方法，其合成路线为：包括以下步骤：(1)以(3R,4R,5R)‑3‑氟‑二氢‑4‑羟基‑5‑羟甲基‑3‑甲基呋喃‑2(3H)‑酮为起始原料，与特戊酰氯发生反应，生成中间产物(Ⅻ)；(2)将中间产物(Ⅻ)还原成中间产物(XIII)；(3)将中间产物(XIII)与特戊酰氯反应，生成中间产物(XIV)；(4)将中间产物(XIV)与溴化氢醋酸溶液反应，生成中间产物(XV)；(5)将中间产物(XV)与尿嘧啶进行Silyl‑Hilbert‑Johnson反应，生成中间产物(XVI)；(6)将中间产物(XVI)与甲醇钠反应，得到目标产物：如式(Ⅰ)所示的索非布韦的中间体化合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王其安，叶方国，叶敏，
申请(专利权)人：上海同昌生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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