本发明专利技术涉及包含瑞戈非尼和乙酰水杨酸、或其水合物、溶剂化物、代谢物或可药用盐、或其多晶型物的药物组合物和组合，其用于治疗、预防或控制人类和其他哺乳动物中的疾病和疾病状态，包括过度增殖性病症如癌症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗癌症的瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合 本专利技术涉及包含瑞戈非尼（regorafenib)和乙酰水杨酸、或其水合物、溶剂化物、 代谢物或可药用盐、或其多晶型物的药物组合物和组合，其用于治疗、预防或控制人类和其 他哺乳动物中的疾病和疾病状态，包括过度增殖性病症，例如癌症。 瑞戈非尼，其为4{4__3_氟苯氧基}- P比 啶-2-甲酸甲酰胺，式⑴的化合物 是一种有效的抗癌和抗血管生成试剂，其具有多种活性，包括对VEGFR、TOGFR、 raf、p38和/或flt-3激酶信号传导分子的抑制活性，并且其可以用于治疗多种疾病和疾 病状态，如过度增殖性病症，例如癌症、肿瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病，如在WO 2005/009961 中所述。目前其被开发用于治疗结直肠癌和胃肠道间质瘤。而且，WO 2005/009961中提及 式（I)的化合物的盐如其盐酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。WO 2008/043446中提及式（I)的 化合物的一水合物。WO 2011/128261中描述了一种用于制备高纯度的瑞戈非尼的改进的方 法。 乙酰水杨酸是一种熟知的药物，其不仅可用于治疗疼痛或减少发展为心血管事 件或疾病的风险，而且还存在用于减少发展为癌症疾病的风险的暗示（Rothwell PM et al (2012)Short-term effects of daily acetylsalicylic acid on cancer incidence， mortality and non-vascular death ：analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomized controlled trials. Lancet. 379 :1602-1612)〇 而且，乙酰水杨酸可以减少肿瘤转移，导致死亡率降低，特别是在患有结直肠癌 的患者中（Rothwell PM et al (2012)Effect of daily acetylsalicylic acid on risk of cancer metastasis ：a study of incident cancers during randomised controlled trials. Lancet. 379 :1591-1601)〇 本专利技术的目的是通过给予瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合改善癌症的治疗。 令人惊奇地，瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合相对于单一疗法的加合显示显著的功 效改善。而且，可以改善副作用（例如，手足综合征、血压升高、疲劳、腹泻和粘膜炎症）的 特性。 本专利技术涉及一种组合，包含瑞戈非尼，其为式（I)的化合物 和乙酰水杨酸、或其水合物、溶剂化物、代谢物或可药用盐、或其多晶型物。 术语"式⑴的化合物"或"瑞戈非尼"指4-{4- 氨基}羰基）氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，如式（I)描述的。 为了本专利技术的目的，溶剂化物为其中溶剂分子形成固态的化学计量复合物且包括 但不限于例如水、乙醇和甲醇的化合物或其盐的那些形式。 水合物为溶剂化物的特定形式，其中溶剂分子为水。本专利技术的化合物或其盐的水 合物为化合物或盐与水的化学计量组合物，例如半水合物、一水合物或二水合物。优选瑞戈 非尼的一水合物。 为了本专利技术的目的，盐优选地为根据本专利技术的化合物的可药用盐。合适的可药用 盐是本领域技术人员熟知的，并且包括无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸例如盐 酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸（甲苯磺酸盐）、1_萘 磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来 酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸。另外，可药用盐包括无机碱的盐，例如含有碱阳离子 (例如，Li+、Na +或K +)、碱土阳离子（例如，Mg+2、Ca+2或Ba +2)、铵阳离子的盐，以及有机碱的 酸盐，包括脂族和芳族取代的铵和季铵阳离子，例如来自三乙胺、N，N-二乙胺、N，N-二环己 胺、赖氨酸、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶（DMP)、1，4_二氮杂二环辛烷（DABCO)、1， 5_ 二氮杂二环壬-5-烯（DBN)和 1，8-二氮杂二环 ^^一碳-7-烯（DBU) 的质子化或全烷基化（peralkylation)的那些。优选瑞戈非尼的盐酸盐、甲磺酸盐或苯磺 酸盐。 为了本专利技术的目的，瑞戈非尼的代谢物包括4-「4-(丨「4_氯-3-(三氟甲 基）苯基]氨基甲酰基}氨基）-3_氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺1-氧化物、 4-氨基甲酰基}氨基）-3-氟苯氧基]-N-羟基甲基） 吡啶-2-甲酰胺、4- 氨基甲酰基}氨基）-3-氟苯氧基] 吡啶-2-甲酰胺和4-氨基甲酰基}氨基）-3-氟苯氧 基]吡啶-2-甲酰胺1-氧化物。 作为本专利技术的化合物，优选瑞戈非尼和瑞戈非尼一水合物。 本专利技术的化合物可以通过使用已知的化学反应和程序制备。 治疗方法: 本专利技术还涉及一种使用所述组合及其组合物治疗哺乳动物过度增殖性病症的方 法。该方法包括向需要其的哺乳动物（包括人类）给予有效地治疗所述病症的量的所述组 合。过度增殖性病症包括，但不限于：实体瘤，例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消 化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、及其远端转移。那些 病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。 乳腺癌的实例包括，但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小 叶癌。 呼吸道癌的实例包括，但不限于小细胞和非小细胞肺癌，及支气管腺瘤和胸膜肺 母细胞瘤。 脑癌的实例包括，但不限于脑干和下丘脑（hypophtalmic)胶质瘤、小脑和大脑星 形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤及神经外胚层瘤和松果体瘤。 雄性生殖器官肿瘤包括，但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括，但 不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。 消化道肿瘤包括，但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺 癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。 优选结直肠癌。 还优选胃肠道间质瘤（GIST)。 泌尿道肿瘤包括，但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌和尿道癌。 眼癌包括，但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。 肝癌的实例包括，但不限于肝细胞癌（具有或不具有羽层状变体（fibrolamellar variant)的肝细胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）和混合型肝细胞胆管癌。 优选肝细胞癌。 皮肤癌包括，但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤 癌和非黑素瘤皮肤癌。 头颈癌包括，但不限于喉/下咽部/鼻当前第1页1 2 3 4 本文档来自技高网...
【技术保护点】
药物组合产品，包含瑞戈非尼和乙酰水杨酸、或其水合物、溶剂化物、代谢物或可药用盐、或其多晶型物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：O·韦伯，K·齐格尔鲍尔，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，拜耳公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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