本发明专利技术公开了抗痛风药Lesinurad中间体的制备工艺。更确切的说，是环丙基萘的制备工艺，其步骤包括将3-(二甲基氨基)-1-(萘-1-基)-1-丙酮盐酸盐和水合肼在碱性条件下关环生成1-（4,5）-二氢吡唑-萘，再将1-（4,5）-二氢吡唑-萘在中性条件或碱性条件下进行高温裂解得到环丙基萘。本发明专利技术的制备工艺路线反应步骤少，原材料便宜易得，生产效率高，工艺绿色环保，不使用贵金属，无重金属残留，易工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学的
，涉及一种医药中间体的制备工艺，具体涉及一 种抗痛风药Lesinaurad中间体的制备工艺。
技术介绍
痛风发病率正在上升，美国在2011年时有830万人患有痛风，而英国在1997年到 2012年间，痛风发病率增长64%。根据一项研宄，到2021年预计全球有超过1770万人会 成为痛风患者。与此同时，目前的治疗药物局限于已应用50年之久的别嘌呤醇以及武田和 Ipsen制药的非布司他。非布司他于2009年获得批准，但这款药物并不适合每位患者。 Lesinurad是一种选择性尿酸再吸收抑制剂（SURI)，能够抑制URATl转运体增 加尿酸排泄从而降低血尿酸（sUA)，缓解疼痛症状。目前，阿斯利康正开发Iesinurad 联合黄嘌呤氧化酶（XO)抑制剂（别嘌呤醇或非布索坦）用于痛风患者高尿酸血症 (hyperuricaemia)的治疗。在使用别嗓呤醇和非布司他无效患者中进行的一项3期临床研 宄显示，Lesinurad单独用药可明显降低尿酸的血清水平。 Lesinurad的制备以环丙基萘为关键原料，其合成路线如下： 世界专利（W02014008295A1，W0200970740A2)报道使用1-溴萘为原料与环己基格 式试剂发生偶联反应制备环丙基萘，该方法的产率较高，但是使用的原材料环丙基溴价格 很尚，而且在广品中有重金属残留的风险。 文章（Syn. Comm.，2006, 36, 121 Jetrahedron, 2012, 68, 900)报道使用 1-溴萘为 原料与环己基硼酸发生偶联反应制备环丙基萘，该方法的产率较高，但是使用的原材料环 丙基硼酸价格同样很高，产品中有重金属残留的风险。 文章（Tetrahedron, 2007, 48, 6405)和中国专利（CN103664471)都报道了用 1-乙 烯基萘和1，2-二溴甲烷为原料合成1-环丙基萘。前者使用稀土金属镧和碘催化反应，由 于稀土金属不易获得，价格昂贵，因此不适合工业化应用；后者开发的方法较为实际，但是 由于在反应中存在着末端烯烃，易发生聚合产生焦油状物质，使产品分离困难。 文章（J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl. )，1963, vol. 33, 2119-2123, 2065-2068) 报道了 I- (4, 5)-二氢吡唑-萘在KOH和铂催化剂存在的条件下200-230°C裂解得到环丙基 萘。该方法的产率较低，而且使用贵金属铂为催化剂，成本太高，不能实现工业化生产。 因此，开发出成本低，产能高，易于工业化的生产工艺均有很大的现实意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，针对现有方法或工艺的原材 料价格高或反应使用贵金属催化和难于工业生产等缺点，提供一种制备环丙基萘的化学工 艺，该方法具有经济、高效、易于工业化生产等特点。 本专利技术为达到上述目的，提供如下技术方案： 一种式I化合物制备工艺，包括以下步骤： (1)将式II化合物在碱性条件下和水合肼反应，制得式III化合物， (2)将式III化合物在中性或碱性，高温的条件下进行裂解反应，制得式I化合物。 其中，上述步骤（1)中所用碱选自 LiOH、NaOH、KOH、NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、 NaOtBu和KOtBu中的一种或几种。其中优选NaOH，其当量为1-5当量，优选为I. 5-3当量。 其中，步骤（1)中所述的水合肼的当量为I. 5_5eq，优选为2-3当量。 其中，步骤⑴中所述的反应温度为40-90°C，优选为65-75°C。 其中，步骤（1)中所述的生成的式III的化合物可以分离纯化后进行下一步反应， 也可直接进行下一步反应，优选为得到粗品后直接进行下一步反应。 其中，步骤（2)中所述的高温裂解温度为150-210°C，优选为180-210°C。 其中，步骤（2)优选在碱性条件下反应，所用碱选自LiOH、NaOH、KOH、NaOMe、KOMe、 NaOEtaOEtNaOtBu和KOtBu中的一种或几种，优选为NaOH，碱的当量为2% -50%，优选为 5% _25%〇 其中，步骤（2)在有催化剂或无催化剂存在反应均可进行，有催化剂存在与比无 催化剂时，反应时间短，收率更高，优选有催化剂。 其中，步骤（2)中所述的催化剂为Fe，FeCl3&其他任何一种铁盐或Cu, CuCl，CuI 及其他任何一种铜盐，优选？冗13或Cu。 其中，步骤（2)中所述的环丙基萘分离纯化，使用减压蒸馏的方式进行分离纯化。 采用本专利技术提供的环丙萘的制备工艺，具有如下优势： (1)所需原料便宜易得； (2)工艺中不使用重金属和贵金属催化反应，无重金属残留风险； (3)反应中间体可不分离，实现连续式生产，易于工业化； (4)反应的总收率较高，比现有技术成本低。【具体实施方式】 为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更佳清楚，下面将对本专利技术的优选实 施例进行详细描述，但本专利技术不限于以下实施例。 实验例1 :步骤⑴中碱的筛选： 将240G乙醇加入500mL三口瓶中，然后开启搅拌，再加入100G的3-(二甲基氨 基）-1-(萘-1-基）-1-丙酮盐酸盐，加毕，升温至45-50°C，在滴加0. 05KG的水合肼和相应 的碱（3.5当量）。完成加料后，升温至65-70°C，反应至终点后，反应液降温至30-40°C，分 液，收集上层有机相，浓缩至干，所得化合物III。反应数据如下表： 从上表数据可以看出：NaOH和KOH的反应效果较好，但用NaOH作碱的反应收率略 高，而且NaOH的价格比KOH便宜，因此，步骤（1)中碱优选为NaOH。 实验例2 :步骤⑵中催化剂的筛选： 将240G乙醇加入500mL三口瓶中，然后开启搅拌，再加入100G的3-(二甲基氨 基）-1-(萘-1-基）-1-丙酮盐酸盐，加毕，升温至45-50°C，在滴加0. 05KG的水合肼和相应 的碱（3.5当量）。完成加料后，升温至65-70°C，反应至终点后，反应液降温至30-40°C，分 液，收集上层有机相，浓缩至干，所得化合物III。 将上述油状物加入2L单口瓶中，加入相应催化剂，并加热至150-210°c进行裂解 反应，一定时间反应完全后，减压蒸馏，得环丙基萘。实验数据如下表： 从上表数据可以看出=FeCljP Cu催化裂解效果较好，且这两种催化剂价格便宜。 因此，步骤⑵中催化剂优选为FeClJP Cu。 实施例1 将15KG乙醇加入50L反应釜中，然后开启搅拌，再加入IOKG的3-(二甲基氨 基）-1-(萘-1-基）-1_丙酮盐酸盐，加毕，升温至45-50°C当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物制备工艺，其包括以下步骤：(1)将式Ⅱ化合物在碱性条件下和水合肼反应，制得式Ⅲ化合物，(2)将式Ⅲ化合物在中性或碱性，高温的条件下进行裂解反应，制得式Ⅰ化合物，
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴，王灿辉，杨佑喆，庄明晨，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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