【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调节BACE所介导的APP加工的乙内酰脲相关申请的交叉引用本申请要求于2013年2月12日提交的USSN61/763,830的权益和优先权，该专利出于所有目的以引用方式并入本文。政府支持声明[不适用]专利技术背景β-淀粉样肽(Αβ)是β淀粉样蛋白纤丝和斑块的主要组分，而β淀粉样蛋白纤丝和斑块被认为在越来越多的病变中发挥着作用。此类病变的实例包括但不限于阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、唐氏综合征(Down'ssyndrome)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、记忆丧失(包括与阿尔茨海默氏病和帕金森氏病相关的记忆丧失)、注意力缺陷症(包括与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和唐氏综合征相关的注意力缺陷症)、痴呆(包括早老性痴呆，老年痴呆，与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和唐氏综合征相关的痴呆)、进行性核上麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉损害(包括与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和唐氏综合征相关的嗅觉损害)、β-淀粉样血管病(包括大脑淀粉样血管病)、遗传性脑出血、轻度认知损害("MCI")、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、血液透析(β2微球蛋白和由其产生的并发症)、神经变性疾病诸如瘙痒病、牛海绵状脑炎、克雅二氏病(CreutzfeldJakobdisease)、外伤性脑损伤等。Αβ肽是由被称为淀粉样蛋白前体蛋白("APP")的跨膜蛋白的蛋白质水解产生的短肽。Αβ肽通过在Αβ的N-端附近位置处由β-分泌酶活性和在Αβ的C-端附近位置处由γ分泌酶活性产生的APP裂解而制备。(ΑΡΡ也由α-分泌酶活性裂解，产生称为可溶性APPα的分泌的、...
【技术保护点】
一种根据下式的化合物：或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其互变异构体的药学上可接受的盐、其对映体、或其对映体的药学上可接受的盐，其中M为R7选自C＝O、C＝S、C‑NH2和C＝NH，并且由波浪线表示的键在R7为C＝O、C＝S或C＝NH时为单键，而在R7为C‑NH2时为双键；R8和R9独立地选自H、烷基、环烷基和芳基，前提条件是当所述由波浪线表示的键为双键时，则R9不存在；R0选自芳基、取代的芳基、二取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、二取代的杂芳基、烷基、卤代烷基、环烷基、烯基和炔基；X1选自C‑卤素、CH和N；A为甲基或H；R5和R6独立地选自卤素、H、烷基、芳基、三氯甲基和三氟甲基；R3和R4独立地不存在或选自烷基、环烷基、烷氧基、硫代烷基；并且当X1为C时，则R0不为在对位被–OCHF2单取代的苯基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.02.12 US 61/763,8301.化合物，其选自：或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其互变异构体的药学上可接受的盐、其对映体、或其对映体的药学上可接受的盐，其中所述化合物显示脑通透性并结合至APP。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为具有下式的化合物：5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物为纯的S对映体。6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物为纯的R对映体。7.药物制剂，其包含药学上可接受的载体和权利要求1-4中任一项所述的化合物。8.根据权利要求7所述的制剂，其中配混所述制剂以供肠胃外施用。9.根据权利要求7所述的制剂，其中配混所述制剂以供经由选自经口递送、等电渗递送、透皮递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用和直肠施用的途径施用。10.根据权利要求7所述的制剂，其中配混所述制剂以供经口施用。11.根据权利要求7所述的制剂，其中所述制剂为无菌的。12.根据权利要求7所述的制剂，其中所述制剂为单位剂量制剂。13.权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于在受试者中防止或延迟前阿尔茨海默氏病症和/或认知功能障碍的发作，和/或改善前阿尔茨海默氏病症和/或认知功能障碍的一种或多种症状，或防止或延迟前阿尔茨海默氏病症或认知功能障碍向阿尔茨海默氏病的进展的方法的药物中的用途。14.根据权利要求13所述的用途，其中所述方法是防止或延迟从认知上无症状的前阿尔茨海默氏病症向前阿尔茨海默氏认知功能障碍的转变的方法。15.根据权利要求13所述的用途，其中所述方法是防止或延迟前阿尔茨海默氏认知功能障碍的发作的方法。16.根据权利要求13所述的用途，其中所述方法包括改善前阿尔茨海默氏认知功能障碍的一种或多种症状。17.根据权利要求13所述的用途，其中所述方法包括防止或延迟前阿尔茨海默氏认知功能障碍向阿尔茨海默氏病进展。18.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者为人。19.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者在年龄为50岁或50岁以上的临床上正常的人受试者中表现出Aβ生物标志物阳性。20.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者表现出无症状的大脑淀粉样变性。21.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者表现出与下游神经变性组合的大脑淀粉样变性。22.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者表现出与下游神经变性和轻微认知/行为退化组合的大脑淀粉样变性。23.根据权利要求22所述的用途，其中所述下游神经变性由一个或多个升高的选自tau和FDG摄取的神经元损伤标志物确定。24.根据权利要求22所述的用途，其中所述大脑淀粉样变性通过PET、或CSF分析和结构MRI(sMRI)确定。25.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者是被诊断为患有轻度认知损害的受试者。26.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者显示出高于零且低于约1.5的临床痴呆评定。27.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者为人。28.根据权利要求27所述的用途，其中所述受试者处于发生阿尔茨海默氏病的风险中。29.根据权利要求28所述的用途，其中所述受试者具有患阿尔茨海默氏病的家族风险。30.根据权利要求29所述的用途，其中所述受试者具有家族阿尔茨海默氏病(FAD)突变。31.根据权利要求30所述的用途，其中所述受试者具有APOEε4等位基因。32.根据权利要求13所述的用途，其中施用所述化合物来延迟或防止MCI向阿尔茨海默氏病进展。33.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者无帕金森氏病或精神分裂症并且不具有帕金森氏病或精神分裂症的遗传风险因素。34.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者未被诊断为患有帕金森氏病或精神分裂症或处于帕金森氏病或精神分裂症的风险中。35.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者未被诊断为处于除阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或障碍的风险中。36.根据权利要求13所述的用途，其中所述施用产生CSF中一种或多种选自Aβ42、sAPPβ、总-Tau(tTau)、磷酸化-Tau(pTau)、APPneo、可溶性Aβ40、pTau/Aβ42比率和tTau/Aβ42比率的组成部分的水平降低，和/或CSF中一种或多种选自Aβ42/Aβ40比率、Aβ42/Aβ38比率、sAPPα、sAPPα/sAPPβ比率、sAPPα/Aβ40比率和sAPPα/Aβ42比率的组成部分的水平升高。37.根据权利要求13所述的用途，其中所述施用产生所述受试者脑中斑块负荷的降低。38.根据权利要求13所述的用途，其中所述施用产生所述受试者脑中斑块形成率的降低。39.根据权利要求13所述的用途，其中所述施用产生所述受试者认知能力的改善。40.根据权利要求13所述的用途，其中所述施用产生所述受试者的临床痴呆评定(CDR)的下降率的改善、稳定或降低。41.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者为人并且所述施用产生所述人感知到的生活质量改善。42.根据权利要求13所述的用途，其中所述化合物肠胃外施用。43.根据权利要求13所述的用途，其中所述化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：瓦尔盖斯·约翰，戴尔·E·布雷德森，
申请(专利权)人：巴克老龄化研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US
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