通过控制血糖水平用于治疗糖尿病及相关病症的组合物、方法以及用途技术

本发明专利技术涉及用于对有需要的哺乳动物中的血糖进行控制的组合物和方法。本发明专利技术涉及用于治疗糖尿病和相关紊乱的组合物和方法。具体而言，本发明专利技术涉及糖尿病和相关紊乱的新的疗法或组合疗法，所述新的疗法或组合疗法基于控制血糖水平的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于对有需要的哺乳动物中的血糖进行控制的组合物和方法。具体而 言，本专利技术涉及糖尿病及相关紊乱的新的疗法或组合疗法，所述新的疗法或组合疗法基于 控制血糖水平的组合物。
技术介绍
糖尿病是指其中的患者具有高的血糖水平的成组的代谢疾病。由于全世界有1. 71 亿人、相当于2000年总人口的2. 8 %为糖尿病患者，因而受影响的患者众多，所以，糖尿病 是重大的公共卫生问题。目前，认为糖尿病是流行病：到2030年，患者的数量将几乎翻一 番。主要有两类糖尿病。1型糖尿病的主要特征在于胰岛素依赖性患者，1型糖尿病被称为 自身免疫性疾病，有时通过感染因素引发。I型糖尿病通常起始于年龄小于30岁的患者， 并占所有糖尿病病例的约5-10% 。2型糖尿病的主要特征在于胰岛素非依赖性，2型糖 尿病比1型糖尿病发病晚，因此称作成人-发病糖尿病。2型糖尿病占所有糖尿病病例的 约90%-95%。许多因素可潜在地引起或加剧2型糖尿病。这些因素包括高血压、高胆固 醇、代谢综合征以及超重/肥胖。作为实例，约90%的2型糖尿病患者超重/肥胖。糖 尿病的其它形式包括妊娠糖尿病、先天性糖尿病、囊性纤维化相关的糖尿病、类固醇糖尿病 以及多种形式的单基因糖尿病。目前的治疗在于向1型糖尿病给予的胰岛素和/或向2型 糖尿病给予的降糖药物或胰岛素增敏剂。胰岛素是与胰高血糖素一起参与葡萄糖稳态的激 素。作为对升高的血糖水平的响应，胰岛素由位于胰岛的胰腺0细胞产生。因此，葡萄糖 通过肝细胞、肌细胞和脂肪细胞从血液中摄取，并用作能量源或储存为糖原和甘油三酯。胰 岛素还抑制脂解作用，阻止脂肪组织释放脂肪酸。相比之下，低血糖水平造成胰岛素的产生 和释放减少。随着胰高血糖素作用，使得葡萄糖释放至血流中。在病理状况下，通过0细 胞产生的胰岛素并不足够（1型糖尿病）和/或细胞对胰岛素的产生响应不良（胰岛素抵 抗；2型糖尿病），导致血糖处于持久高水平。涉及这些病理学的确切机制尚未完全了解。以胰岛素产生减少为特征的1型糖尿病归因于由自身免疫过程造成的0细胞的 破坏，所述自身免疫过程在于自身抗体的产生、自身反应性淋巴细胞的激活和胰腺浸润，从 而破坏0细胞。认为2型糖尿病是复杂的代谢紊乱。2型糖尿病起因于由0细胞功能障碍 引起的胰腺胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗以及受损的胰高血糖素分泌的组合。受损的葡萄 糖刺激的胰岛素产生包括胰腺e细胞的渐进性丧失以及胰岛细胞功能的下降。胰岛素抵 抗在于例如导致增高的游离脂肪酸循环的外周器官/组织（肝脏、肌肉和脂肪组织）中的 胰岛素的抑制或减少作用、或脂肪细胞中的增强的脂解作用。由于降低的胰岛素受体表达、 胰岛素的受体后作用中的缺陷、肝葡萄糖生产过剩或胰岛素信号传导通路的阻断， 这些事件导致由肝脏产生的内源性葡萄糖增加，同时葡萄糖摄取减少。胰岛素抵抗是称作 代谢综合征的更复杂的综合征的标志，是冠心病和糖尿病的一组危险因素，包括腹部肥胖、 升高的甘油三酯水平、降低的高密度脂蛋白水平、升高的血压以及升高的空腹血浆葡萄糖 水平。75%的2型糖尿病患者患有代谢综合征。 持续的高血糖同时导致急性并发症和慢性并发症，所述并发症可能是非常致残 的、甚至对糖尿病患者而目是致命的，例如心脏病和中风是糖尿病对生命最具威胁的影响。 长期持续升高的血糖损害了血管，导致微血管血管病和大血管血管病，所述血管病时与该 疾病相关的升高的发病率和死亡率的主要原因。微血管并发症对如下负责：糖尿病性心肌 病和肾病，同时，有时导致器官衰竭、视网膜病，所述视网膜病可导致严重的视力丧失和神 经病变。大血管并发症还涉及心血管损伤，所述心血管损伤对冠状动脉疾病负责，所述冠状 动脉疾病最终引发心绞痛或心肌梗塞、糖尿病性肌坏死、外周血管疾病和中风。大血管并发 症更加常见，高达80%的2型糖尿病患者将发展为大血管疾病或死于大血管疾病。 不幸的是，因为0细胞功能随时间而减退，现有的治疗方法不能成功地长期恢复 正常血糖。此外，目前并没有能够逆转该疾病的所有方面的单一药物。 在1型糖尿病中，因为患者不再产生胰岛素，几乎仅依靠注射外源性胰岛素实现 对血糖的控制。当降糖药物和饮食不能控制血糖时，还可将胰岛素给予2型糖尿病患者 。因为胰岛素延缓了并发症的发展和进程，目前更频繁地将胰岛素给予这些患者。但是 胰岛素的使用包含副作用，所述副作用包括剂量不合适时的低血糖、增高的发展为结直肠 癌的风险和增重，因此不推荐将胰岛素用于糖尿病患者、尤其是肥胖患者。 2型糖尿病的渐进性质暗示了许多患者最终将需要抗糖尿病药物的组合（可能是 与胰岛素的组合）。除延缓葡萄糖经胃肠道吸收的特殊机制外，已开发抗糖尿病药物以 对抗2型糖尿病中涉及的主要机制：胰岛素抵抗（双胍和噻唑烷二酮）和胰岛素分泌（磺 酰脲、列奈、二肽基肽酶-4抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂）。然而，这些药物中的 大多数已显示出有害的副作用，例如体重增加、外周水肿或充血性心脏衰竭、以及在长期使 用中丧失疗效。 尽管与糖尿病相关的治疗选项的数量增多，但没有一种治疗选项能够逆转该疾病 的所有方面，包括e细胞功能的渐进性丧失以及对所有并发症的控制。因此，需要替代和 改进的药物以用于治疗糖尿病及相关病症。
技术实现思路
本专利技术提供了用于治疗糖尿病及相关紊乱、特别是2型糖尿病的新的组合物和方 法。 本专利技术还提供了使有需要的哺乳动物受试者中的血糖正常化的组合物和方法。 本专利技术还涉及用于对哺乳动物受试者、特别是患有糖尿病或相关紊乱的哺乳动物 受试者中的血糖水平进行控制的组合物和方法。 本专利技术还涉及用于增加或刺激哺乳动物受试者、特别是患有糖尿病或相关紊乱的 哺乳动物受试者中的脂肪细胞和/或肌细胞中的葡萄糖摄取的组合物和方法。 本专利技术还涉及用于降低患有2型糖尿病或相关紊乱的哺乳动物受试者中的胰岛 素抵抗的组合物和方法。 本专利技术还涉及用于减少哺乳动物受试者、特别是患有糖尿病或相关紊乱的哺乳动 物受试者中的胰腺e细胞凋亡的组合物和方法。 本专利技术公开了通过本专利技术人对如下的药物进行的鉴别和确证：所述药物单独或以 组合形式有效地影响参与血糖水平控制的一个或多个相关通路，并代表用于治疗糖尿病及 相关紊乱的新的且有效的疗法。因此，本专利技术公开了糖尿病（1型或2型）及相关病症的新 的疗法，以及对于此类病症特别有效的新的药物和药物组合物。本专利技术可应用至任何哺乳 动物、特别是人类受试者。本专利技术特别适合用于治疗与血糖水平异常升高有关的2型糖尿 病或代谢综合征。本专利技术所述的治疗可与此类病症的其它疗法组合使用或交替使用。 具体而言，本专利技术的目的涉及用于治疗糖尿病或相关紊乱的组合物，所述组合物 包含至少一种、优选至少两种化合物，所述化合物选自：阿坎酸、阿米三嗪、氨来咕诺、氮卓 斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、非索非那定、 艾芬地尔、美西律、尼麦角林、托哌酮、托拉塞米、氨苯蝶啶、托芬那酸、吡贝地尔、左西孟旦、 西咪替丁、二羟丙茶碱、艾地苯醌或利美尼定。 在优选的实施方式中，所述至少一种、优选至少两种化合物选自：阿坎酸、阿米三 嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D-甘露糖、芬司匹利、艾芬 地尔、左西孟旦、美本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于对有需要的哺乳动物中的糖尿病或相关紊乱进行治疗的组合物，所述组合物包含选自下述化合物中的至少两种化合物：艾芬地尔、阿坎酸、阿米三嗪、氮卓斯汀、巴氯芬、喷托维林、西那卡塞、右溴苯那敏、乙胺嗪、D‑甘露糖、芬司匹利、左西孟旦、美西律、尼麦角林、托芬那酸、托哌酮、托拉塞米和氨苯喋啶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·科恩，伊利亚·丘马克威，赛尔格·纳比洛克基恩，鲁道夫·哈吉，
申请(专利权)人：法奈克斯公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR