本发明专利技术公开了一种从褐孔菌属真菌斜生褐孔菌中提取出的新化合物褐孔菌内酯（Phaeoporlactone）、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其在预防和/或治疗肿瘤及蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTKs）相关疾病中的应用。褐孔菌内酯（Phaeoporlactone）具有抑制活性的作用；具有抑制人肝癌细胞Bel-7402生长的作用。褐孔菌内酯（Phaeoporlactone）可预防、缓解和/或治疗PTKs活性异常升高相关疾病如肿瘤、经皮腔内血管成形术（Percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压、多发性硬化症、糖尿病视网膜病变、子宫内膜异位症、牛皮癣等皮肤病和哮喘等疾病。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体地涉及一个从褐孔菌属真菌斜生褐孔菌中提取出的新 化合物褐孔菌内酯（Phaeoporlactone)、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其在预 防和/或治疗肿瘤及PTKs活性异常升高相关疾病中的应用。
技术介绍
斜生褐孔菌，是伞菌纲、镑革孔菌目、镑 革孔菌科、褐孔菌属真菌，曾用名桦褐孔菌。斜生褐孔菌具有抗糖尿病、抗癌、防治艾滋病、 提高免疫等作用。 酪氨酸磷酸化在许多细胞调节过程中有重要作用，主要体现在T细胞和B细胞的 活化、对外来刺激的反应、有丝分裂、血管增生、神经递质传导、细胞周期的生长控制、转录 调节、葡萄糖摄取、肿瘤发生及细胞分化、形成和凋亡等过程。酪氨酸蛋白激酶（Protein tyrosinekinases，PTKs)功能紊乱可能导致许多疾病。目前PTKs活性已成为衡量细胞增 殖恶变的标志之一。鉴于PTKs在肿瘤分子病原学上的重要作用，人们尝试利用PTKs抑制 剂抑制肿瘤细胞生长及一些增生性疾病，如PCI术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压、多发 性硬化症、糖尿病视网膜病变、子宫内膜异位症、牛皮癣等皮肤病和哮喘等疾病。 从广义上抗肿瘤药可分为两代药物。第一代为传统的细胞毒化疗药物，如钼类和 抗代谢类抗癌药；第二代为分子靶向治疗药物，这一类药物通常是指特异地对一个或多个 肿瘤相关蛋白进行调控的药物。手术、化疗、放疗是当今治疗肿瘤的主要手段，但各有弊端， 主要是毒副作用较大。目前抗肿瘤药物研发面临的挑战，一是多种抗肿瘤药物远远不能满 足临床需求，急需开发更多的新药；二是毒副作用大，选择性差，治疗效果不理想；三是靶 向抗肿瘤药物也存在耐药问题，疗效越明显的药物耐药性表现越为突出；四是长期应用靶 向抗肿瘤药物对机体的影响不容忽视。因此开发第三代新型的高效、低毒、高选择性的抗肿 瘤新药仍是一个重要的研究课题，具有重要的创新意义。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是，一方面提供了一种新化合物褐孔菌内酯 (Phaeoporlactone)，其结构如式（I)所示： 本专利技术的另一方面提供了制备化合物褐孔菌内酯（Phaeoporlactone)的方法。 本专利技术的又一个方面涉及一种药物组合物，其包括化合物褐孔菌内酯 (Phaeoporlactone)以及药学上可接受的载体。 本专利技术的再一方面涉及化合物褐孔菌内酯（Phaeoporlactone)预防和/或治疗蛋 白酪氨酸激酶（PTKs)相关疾病的应用，蛋白酪氨酸激酶（PTKs)相关疾病包括但不限定于 肿瘤，PCI术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压、多发性硬化症、糖尿病视网膜病变、子宫内膜 异位症、牛皮癣等皮肤病和哮喘等疾病药物中的应用。特别是在制备预防和/或治疗肝癌 的药物中的应用。 为解决本专利技术的技术问题，本专利技术采用如下技术方案： -种新化合物褐孔菌内酯（Phaeoporlactone)的制备方法，其特征在于包括以下 步骤： (1)取一定量的斜生褐孔菌药材，用95%的乙醇提取三次，得到浸膏； (2)将步骤（1)中的乙醇浸膏混悬于水，先用氯仿萃取，然后用乙酸乙酯萃取，最后 用正丁醇萃取，最终粗分成氯仿、乙酸乙酯、正丁醇、水等四个部分； (3)将乙酸乙酯萃取部分减压浓缩，并经硅胶柱色谱分离，使用氯仿-丙 酮及氯仿-甲醇系统进行梯度洗脱，每500ml为一流份，检测、收集得到褐孔菌 内酯（Phaeoporlactone)粗品，再经制备型HPLC纯化得到化合物褐孔菌内酯 (Phaeoporlactone)纯品。 其中步骤（3)中制备型HPLC的分离条件为甲醇-水-甲酸（30:70:1，V:V:V)，流 速8ml/min，227nm波长检测，取500uL进样，在tR=20min得褐孔菌内酯（Phaeoporlactone) 纯品。 经鉴定，得到的新化合物褐孔菌内酯（Phaeoporlactone)的结构如式（I)所示 通过药理活性实验发现，本专利技术的式I化合物具有和抑制蛋白酪氨酸激酶PTKs作 用。可应用于制备预防和/或治疗PTKs活性异常升高相关疾病的药物。所述的PTKs相关 疾病包括但不现定于肿瘤、PCI术后再狭窄、动脉粥样硬化、高血压、多发性硬化症、糖尿病 视网膜病变、子宫内膜异位症、牛皮癣等皮肤病和哮喘等疾病。根据与抗肿瘤相关的药理实 验可知，新化合物褐孔菌内酯（Phaeoporlactone)具有较好的抗肿瘤药理作用，尤其是抑制 人肝癌细胞的生长。 有益技术效果：a)褐孔菌内酯（Phaeoporlactone)为真菌斜生褐孔菌中提取、分离的单体化合 物，具有制备工艺简单的优点。b)其原材料已可栽培，具有很好的应用与开发前景。c)蛋白酪氨酸激酶（PTKs)相关疾病包括但不限定于肿瘤，PCI术后再狭窄、动脉 粥样硬化、高血压、多发性硬化症、糖尿病视网膜病变、子宫内膜异位症、牛皮癣等皮肤病和 哮喘等疾病药物中的应用。特别是在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的应用。 本专利技术还涉及一种含有药物有效剂量的式（I)化合物和药学上可接受的载体的药 物组合物。 根据本专利技术的实施方案，式（I)化合物还包括其药学上可接受的盐、水合物、酯以 及前体药物。 本专利技术还涉及含有作为活性成份的式（I)化合物以及常规药物赋形剂或辅剂的药 物组合物。通常式（I)化合物占药物组合物总重量的〇. 1~95%。在单元剂型中式（I)化 合物一般含量为〇. 1至l〇〇mg。 本专利技术所述的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需 要，可将本专利技术的式（I)化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成 可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。 本专利技术的式（I)化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径 可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺、皮肤、阴道、腹膜、直肠等， 优选口服给药。 本专利技术的式（I)化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包 括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、腹腔注射和穴位注射等。 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括 真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括水包油型、油包水型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、 粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶 片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、 颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏 齐II、凝胶剂、糊剂等。 本专利技术的式（I)化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制 剂及各种微粒给药系统。 为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀 释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙 醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖楽、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶 浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡 波姆、聚乙烯毗咯本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I所示的化合物褐孔菌内酯
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈若芸，方莲花，刘超，杜冠华，康洁，武玉洁，王洪庆，李莉，孙岚，李保明，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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