一种合成4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮的方法技术

本发明专利技术提供了一种合成4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮的制备方法，包括：1）由中间体N‑(4‑氨基苯基)‑2‑(2‑卤代乙氧基)乙酰胺经一步环合反应制得4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮；2）4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮再发生与环氧化物开环、取代、成环等一系列反应制得利伐沙班关键中间体4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮。本发明专利技术方法收率高，污染小，制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体而言涉及4- {4- 苯基}吗啉-3-酮的制备方法。
技术介绍
4-{4-苯基}吗啉-3-酮化 学式如下： 4-{4-苯基}吗啉-3-酮是 新型抗凝剂利伐沙班的重要中间体之一。利伐沙班（Rivaroxaban)由德国拜耳公司开发， 是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治血栓。利伐沙班是一种高度选择性 的Xa因子直接抑制剂，通过抑制凝血因子Xa从而阻止凝血级联系统的内在和外在通路，从 而抑制凝血酶血栓的形成。 现阶段4-{4-苯基}吗 啉-3-酮的合成路线主要有以下几种： 路线一：中国专利 CN102827154A 中 4- {4-苯基}吗啉-3-酮的合成路线如下： 上述路线的缺点在于起始物料昂贵难以得到，原料成本高。 路线二：利伐沙班原研公司德国拜耳在中国已授权的专利路线中关于 4-{4-苯基}吗啉-3-酮的合成方法 如下： 上述路线的缺点在于制备中间体a过程中需要使用到昂贵的钯金属，原料成本 高，同时生产上使用氢气，相对危险性较大。 路线三：W02009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料，制得 4- {4- 苯基}吗啉-3-酮，其反应路线 如下： 上述方法合成路线较长，同样存在利用昂贵钯金属进行催化加氢还原硝基的过 程。 路线四：W00147919也描述了化合物4-{4-苯基}吗啉-3-酮的合成方法，路线如下： 上述路线的缺点在于环氧化合物原料价格昂贵，反应过程中时间长，能耗大，不适 合工业化生产。
技术实现思路
为解决上述现有技术中存在的各种问题，本专利技术提供一种4-{4-苯基}吗啉-3-酮的制备方法。 具体而言，本专利技术合成4- {4- 苯基}吗啉-3-酮的方法包括以下步骤： 1)使式III所示的化合物经环合反应得到4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮(式IV): 其中，X为卤素，优选为氯或溴；以及 2)使式IV所示的4-(4-氨基苯基）-3_吗啉酮发生与环氧化物开环、取代、成环 等一系列反应制得利伐沙班关键中间体4-{4-苯基}吗啉-3-酮(式VII): 首先，4-(4-氨基苯基）-3_吗啉酮与（R)-2_(氯甲基）环氧乙烷发生开环反应制 得中间体V ;中间体V再与邻苯二甲酰亚胺化钾发生取代反应制得中间体VI ;随后，中间体 VI与Ν，Ν' -羰基二咪唑反应，然后脱去氨基保护，制得利伐沙班关键中间体VII。 上述步骤1)中，环合反应通常是在缚酸剂存在的条件下进行的，所述缚酸剂可以 是碳酸钠和/或碳酸钾，优选为碳酸钾。 上述步骤1)中，环合反应可以使用相转移催化剂进行催化，所述相转移催化剂可 以是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢，优选为四丁基溴化铵。 上述步骤1)中，环合反应的温度为-5°C至55°C ;优选为(TC至20°C。 上述步骤1)中，环合反应的溶剂可选自下列溶剂中的一种或多种：二氯甲烷、氯 仿、二甲苯、甲苯；优选为二氯甲烷。 上述步骤1)中，环合反应的反应时间为2-10小时；优选为3-5小时。 步骤1)中所述式III所示的化合物可通过以下方法制备得到：在合适的实验条件 下，以1，4-二氨基苯(式I)和2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤(式II)为起始原料，加入缚酸剂， 经单取代反应后得到式III所示的化合物，如下所示： 上述反应式中，所述X基团为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。 上述制备式III化合物的方法中，所述的缚酸剂可为吡啶或4-二甲氨基吡啶 (DMP)，更优选为吡啶。 上述制备式III化合物的方法中，可采用四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯和/ 或乙醚等非质子性溶剂作为所述单取代反应的溶剂，更优选为四氢呋喃。 上述制备式III化合物的方法中，起始原料1，4-二氨基苯(式I)与2-(2-卤代乙 氧基)乙酰卤(式II)的摩尔比优选为3~30 : 1，更优选为5~10 : 1。摩尔比过大会增 加原料成本，摩尔比过小则会导致双取代副产物增多。 上述制备式III化合物的方法中，所述单取代反应的反应温度为0°C到50°C，更优 选为KTC到20°C。 进一步的，上述制备式III化合物的方法具体可以是：将1，4-二氨基苯和缚酸剂 溶于反应溶剂中，然后滴加2-(2-卤代乙氧基）乙酰卤(式II)溶液进行反应，滴加时间为 1~10小时，更优选为2~5小时。 上述步骤2)中，式IV所示的4- (4-氨基苯基）-3-吗啉酮首先与（R) -2-(氯甲 基）环氧乙烷发生开环反应制得中间体V，其中4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮与（R)-2-(氯 甲基）环氧乙烷的摩尔比为1 : 2.0~8.0,优选为I : 2.0-~5.0。 上述步骤2)中，中间体V与邻苯二甲酰亚胺化钾进一步反应制得中间体VI，中间 体V与邻苯二甲酰亚胺化钾的摩尔比为1 : 1.0~2.0,优选为1 : 1.3~1.5。 上述步骤2)中，中间体VI与N，N' -羰基二咪唑反应，然后脱去氨基保护，制得中 间体VII，中间体VI与N，Ν'-羰基二咪唑的摩尔比为1 : 2.0~8.0,优选为1 : 3.0~ 5. 0〇 本专利技术与现有技术相比具有以下优势： 1.本专利技术首先提供了一种新的中间体N-(4_氨基苯基）-2-(2-卤代乙氧基）乙酰 胺(式III)及其制备方法。 所述中间体N-(4_氨基苯基）-2-(2-卤代乙氧基）乙酰胺(式III)为本专利技术首次 得到的，其制备方法是一种使化合物1，4-二氨基苯(式I)和化合物2-(2-卤代乙氧基）乙 酰卤(式II)为起始原料，加入缚酸剂经单取代后得到式III所示化合物的新方法。所述的 制备方法操作简便，并且所得产物纯度好，收率高，可以高达85%左右，本专利技术优选方案收 率更是可以高达90%以上，适合工业化大生产。 2.本专利技术其次提供了一种制备4-(4-氨基苯基）-3_吗啉酮的新方法。 该方法经过中间体N-(4_氨基苯基）-2-(2-卤代乙氧基）乙酰胺(式III)制备 4_ (4-氨基苯基）-3-吗啉酮，所制得的4- (4-氨基苯基）-3-吗啉酮的纯度好，收率高，可高 达87%左右，特别是本专利技术的优选的技术方案的纯度可高达在90%以上；并且在制备过程避 免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。 3.本专利技术还提供了一种制备4-{4-苯基}吗啉-3-酮（中间体VII)的新方法。 该方法中间体4-(4-氨基苯基）-3_吗啉酮(式IV)与（R)-2-(氯甲基）环氧乙烷 发生开环反应制得中间体V，中间体V再与邻苯二甲酰亚胺化钾反应制得中间体VI，中间体 VI与Ν，Ν'-羰基二咪唑反应，然后脱去氨基保护，制得利伐沙班关键中间体VII。所述方法 制得的4-{4-苯基}吗啉-3-酮的纯 度好，收率高，从中间体ΠΙ至中间体VII的摩尔总收率可高达61%左右；并且在制备过程 避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。 4.本专利技术最后提供了一种制备利伐沙班的新方法。 上述中间体VII与2-氯甲酰-5-氯噻吩进行取代反应，制得利伐沙班： 基于本专利技术方法，最终制得的利伐沙班的纯度好；并且本专利技术在制备过程避免了 使用昂贵的金属钯进行硝基还原，操作简便，适合工业化生产。 5.本专利技术制备利伐沙班路线短，收率高，污染小，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮的方法，包括如下步骤：1）由式III所示中间体N‑(4‑氨基苯基)‑2‑(2‑卤代乙氧基)乙酰胺经一步环合反应制得式IV所示中间体4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮：上式中，X为卤素；2）使式IV所示的4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮与(R)‑2‑(氯甲基)环氧乙烷发生开环反应制得中间体V；中间体V再与邻苯二甲酰亚胺化钾发生取代反应制得中间体VI；随后，中间体VI与N,N’‑羰基二咪唑反应，然后脱去氨基保护，制得式VII所示的4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1，3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王威，徐虹，窦麒麟，
申请(专利权)人：北大方正集团有限公司，北大医药股份有限公司，北大医疗产业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11