本发明专利技术公开了一种使用反应助剂制备依普罗沙坦中间体2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的方法，该方法为2-噻吩甲醛和丙二酸二乙酯以环己烷为反应溶剂，哌啶和苯甲酸为催化剂，并向该反应液中加入一种或者多种原甲酸酯作为反应助剂反应后得到2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯。该合成方法具有反应条件温和，工艺简单，反应时间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度产物等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及使用反应助剂促进的依普罗沙坦中间体 2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的制备方法。
技术介绍
依普罗沙坦（英文名Eprosartan)，化学名为（E)--IH-咪唑-5-基]亚甲基]-2-噻吩丙酸，其结构式如下：依普罗沙坦是史克必成公司开发的抗高血压药物。临床研宄表明对轻度、中度和严重 高血压病人在降低心脏收缩压与心脏舒张压两个方面均有疗效。 由于其结构的特殊性，报道的制备依普罗沙坦的方法很少，如专利EP 970073中 公开的合成方法，尽管缩合反应需要在低压下进行，放大生产时，保持压力也不易维持较长 的时间，同时反应的时间很长。但是由于其对设备要求低，使用的原料较便宜，同时未使用 较危险的试剂，因此，仍然不失为一条简洁有效的合成方法。其中2-噻吩亚甲基丙二酸二 乙酯是该路线的关键中间体，其结构式如下：RichardM. Keenan 等人（J. Med. Chem.，1993，36，1880-1892)报道了 2-噻吩甲 醛与丙二酸二乙酯合成2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯。该方法采用环己烷作为溶剂，但这种 制备方法由于环己烷沸点较低，分水能力不佳，所以反应时间较久（20h)，纯度较低。Paula Abeijon等人（Eur. J. Org. Chem.，2006，3，759-764)报道了采用甲苯作为溶剂，回流 温度下6. 5h既可以顺利完成反应，但是甲苯的回流温度较高，对工艺设备要求较高，同时 车间工人如果长期接触甲苯，可发生神经衰弱综合症，肝肿大等职业危害。因此迫切需要一 个方法，即可以采用环己烷替代甲苯作为反应溶剂，又可以克服环己烷作为溶剂反应时间 长，纯度较低等缺点。本专利技术既避免了使用甲苯作为反应溶剂，又克服了环己烷作为溶剂反 应时间长，纯度较低的缺点。
技术实现思路
本专利技术提供了一种反应助剂促进的合成2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的方法。其 制备方法是以2-噻吩甲醛，丙二酸二乙酯作为反应物，环己烷作为反应溶剂，哌啶，苯甲酸 作为催化剂，原甲酸酯作为反应助剂，在加热条件下，合成2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯。合 成路线如下：反应助剂的作用原理是：2-噻吩甲醛与丙二酸二乙酯发生脑文格反应得到2-噻吩亚 甲基丙二酸二乙酯，同时伴随产生一分子水。而原甲酸三甲酯可以与副产物水发生反应消 耗掉水（见如下反应式），从而推动反应向右进行。未参与反应的原甲酸酯在后处理洗涤过 程中仍会变成甲酸酯与醇。反应过程产生和后处理过程中产生的甲酸酯和醇由于沸点较低 可以顺利在减压蒸馏过程中除去，并不影响产品质量。 具体而言该方法为：2-噻吩甲醛和丙二酸二乙酯以环己烷为反应溶剂，哌啶和 苯甲酸为催化剂，并向该反应液中加入一种或者多种原甲酸酯作为反应助剂反应后得到 2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯。 该方法所述一种或者多种的原甲酸酯选自：原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，原甲酸 三异丙酯。 该方法所述的原甲酸酯与丙二酸二乙酯物质的量的比范围是1:1 ~ 3:1。 该方法使用的反应溶剂环己烷的体积用量（mL)为反应物丙二酸二乙酯质量用量 (g)的3-7倍，优选4-6倍；催化剂哌啶的质量用量（g)为反应物丙二酸二乙酯质量用量（g) 的0. 03-0. 25倍，优选0. 05-0. 10倍；催化剂苯甲酸的质量用量（g)为反应物丙二酸二乙酯 质量用量（g)的〇. 001-0. 03倍，优选0. 005-0. 015倍。该方法的反应温度为50°C - 81°C。 本专利技术使用反应助剂促进的合成2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的方法，该方法的 优点在于并不需要在回流温度下进行，并且反应不需要分水装置并且能够缩短依普罗沙坦 中间体2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯反应时间。因此具有反应条件温和，工艺简单，反应时 间短，副产物少，收率良好，能得到高纯度产物等优点。【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术做进一步阐述，但是这些实例不对本专利技术构成任何限 制。 实施例1 : 2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入34. 6 g (216 mmol)丙二酸二乙酯，24. 6 g (219 mmol) 2_ 噻吩甲酸、2. 5 g (29 mmol)哌啶，155 mL 环己烧，再投入 0· 3 g (2. 5 mmol)苯 甲酸，25.4 g (240 mmol)原甲酸三甲醋。加热至80°C，反应5h。减压蒸馏环己烧至无明 显液体流出，然后加入160 mL乙酸乙酯，使用70 mL 10%质量分数盐酸洗涤两次，70 mL饱 和碳酸氢钠溶液洗涤一次，盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，过滤掉滤饼，滤液浓缩得到油状物 51. 7g，HPLC 纯度：96%，收率：94%。 实施例2 : 2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入34. 6 g (216 mmol)丙二酸二乙酯，24. 6 g (219 mmol) 2_噻吩甲酸、2. 5 g (29 mmol)哌啶，155 mL环己烧，再投入0· 3 g (2. 5 mmol)苯甲 酸，35. 6 g (240 mmol)原甲酸三乙醋。加热至80°C，反应5h。减压蒸馏环己烧至无明显液 体流出，然后加入160 mL乙酸乙酯，使用70 mL 10%质量分数盐酸洗涤两次，70 mL饱和碳 酸氢钠溶液洗涤一次，盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，过滤掉滤饼，滤液浓缩得到油状物51. 2 g，HPLC 纯度：95%，收率：93%。 实施例3: 2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入34. 6 g (216 mmol)丙二酸二乙酯，24. 6 g (219 mmol) 2_噻吩甲酸、2. 5 g (29 mmol)哌啶，155 mL环己烧，再投入0· 3 g (2. 5 mmol)苯甲 酸，12.7 g (120 mmol)原甲酸三甲酯和17.8 g (120 mmol)原甲酸三乙酯。加热至80°C， 反应5h。减压蒸馏环己烷至无明显液体流出，然后加入160 mL乙酸乙酯，使用70 mL 10% 质量分数盐酸洗涤两次，70 mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，过 滤掉滤饼，滤液浓缩得到油状物51. 6g，HPLC纯度：97%，收率：94%。 实施例4 : 2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入34. 6 g (216 mmol)丙二酸二乙酯，24. 6 g (219 mmol) 2_ 噻吩甲酸、2. 5 g (29 mmol)哌啶，155 mL 环己烧，再投入 0· 3 g (2. 5 mmol)苯 甲酸，50.8 g (480 mmol)原甲酸三甲醋。加热至80°C，反应4h。减压蒸馏环己烧至无明 显液体流出，然后加入160 mL乙酸乙酯，使用70 mL 10%质量分数盐酸洗涤两次，70 mL饱 和碳酸氢钠溶液洗涤一次，盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，过滤掉滤饼，滤液浓缩得到油状物 52. 7g，HPLC 纯度：97%，收率：96%。 实施例5: 2-噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入34. 6 g (216 mmol)丙二酸二乙酯，24. 6 g (2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种使用反应助剂制备依普罗沙坦中间体2‑噻吩亚甲基丙二酸二乙酯的方法，其特征在于：2‑噻吩甲醛和丙二酸二乙酯以环己烷为反应溶剂，哌啶和苯甲酸为催化剂，并向该反应液中加入一种或者多种原甲酸酯作为反应助剂反应后得到2‑噻吩亚甲基丙二酸二乙酯。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：朱元勋，周传伟，徐志杰，张文灵，王鹏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。