用于治疗癌症以及免疫与自身免疫疾病的细胞凋亡诱导剂制造技术

本申请公开了抑制抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白活性的化合物，含有所述化合物的组合物以及治疗在疾病期间表达抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症以及免疫与自身免疫疾病的细胞凋亡诱导剂本申请是申请号为“201180025920.3”，专利技术名称为“用于治疗癌症以及免疫与自身免疫疾病的细胞凋亡诱导剂”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求2010年5月26日提交的美国临时申请序列号61/348422的优先权，其以全文引用的方式并入本申请中。
本专利技术是关于抑制Bcl-2抗细胞凋亡蛋白活性的水溶性化合物，包含所述化合物的组合物，以及治疗在疾病期间表达抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白的疾病的方法。专利技术背景抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白与许多疾病相关。因此治疗领域中有抑制抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白活性的化合物的现存需要。Bcl-2蛋白的过度表达与多种癌症和免疫系统病症的化疗耐受、临床结果、疾病进展、总体预后或其组合相关。Bcl-2蛋白与膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结直肠癌、食管癌、肝细胞癌、成淋巴细胞性白血病（lymphoblasticleukemia）、滤泡性淋巴瘤、T细胞或B细胞源性的淋巴恶性肿瘤、黑色素瘤、髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等的关系记载于共同拥有的PCTUS2004/36770（以WO2005/049593公开的）以及PCTUS2004/37911（以WO2005/024636公开的）中。Bcl-2蛋白与免疫及自免疫疾病的关系记载于CurrentAllergyandAsthmaReports2003，3，378-384；BritishJournalofHaematology2000，110(3)，584-90；Blood2000，95(4)，1283-92；以及NewEnglandJournalofMedicine2004，351(14)，1409-1418中。Bcl-2蛋白与关节炎的关系在共同拥有的美国临时专利申请序列号60/988,479中有披露。Bcl-2蛋白与骨髓移植排异（bonemarrowtransplantrejection）间的关系公开在共同拥有的美国专利申请序列号11/941,196中。溶解度影响药物的口服吸收。具有低溶解速率的药物与低且可变的生物利用度、食物影响的更高的可能性、难以给予毒性研究中需要的高剂量和开发胃肠外制剂中的困难有关。因此，增加化合物的溶解度可降低与低溶解度有关的这些风险，此外，还构成了优势。专利技术概述因此，本专利技术的一个实施方案是关于可用作一种或多于一种的抗细胞凋亡蛋白家族成员的选择性抑制剂的化合物或其治疗上可接受的盐，所述化合物具有式（I）、（II）或（III）其中A1为N或C(A2)；A2为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；B1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；D1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；E1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；并且Y1为H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR1本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ia）的化合物或其治疗上可接受的盐，其中A1为N或C(A2)；A2为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；D1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；E1为H、R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、C(O)R1、C(O)OR1、OC(O)R1、NHR1、N(R1)2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、NR1C(O)NHR1、NR1C(O)N(R1)2、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHSO2NHR1、NHSO2N(R1)2、NR1SO2NHR1、NR1SO2N(R1)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1、C(O)NHSO2R1、C(NH)NH2、C(NH)NHR1、C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1、NHSO2N(CH3)R1、N(CH3)SO2N(CH3)R1、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3)、CF3、C(O)OH、C(O)NH2或C(O)OR1A；并且Y1为H、CN、NO2、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、CF2CF3、OCF2CF3、R17、OR17、C(O)R17、C(O)OR17、SR17、NH2、NHR17、N(R17)2、NHC(O)R17、C(O)NH2、C(O)NHR17、C(O)N(R17)2、NHS(O)R17或NHSO2R17；G1为R1B、OR1B或NHR1B；其中R1B或R1B上的取代基是被S(O)2(OH)、C(O)OR50OP(O)(OH)(OH)、C(O)R50OP(O)(OH)(OH)、C(O)NH(R50)NH2、C(O)R50C(O)NR50；OR50P(O)(OH)(OH)、OP(O)(OH)(OH)或OC(O)CH2OP(O)(OH)(OH)取代的或进一步取代的；R1和R1B各自独立地为R2、R3、R4或R5；R1A为C1‑C6烷基、C3‑C6烯基或C3‑C6炔基；R2为未稠合的或与苯、杂芳烃或R2A稠合的苯基；R2A为环烷烃或杂环烷烃；R3为未稠合的或与苯、杂芳烃或R3A稠合的杂芳基；R3A为环烷烃或杂环烷烃；R4为环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，其各自为未稠合的或与苯、杂芳烃或R4A稠合的；R4A为环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R5为烷基、烯基或炔基，其各自独立地为未取代的或者被一个或两个或三个独立地选自R6、NC(R6A)(R6B)、R7、OR7、SR7、S(O)R7、SO...

【技术特征摘要】
2010.05.26 US 61/3484221.具有式（Ia）的化合物或其治疗上可接受的盐，其中A1为C(A2)；A2为H；D1为H；E1为H；Y1为NO2；G1为OR1B或NHR1B；且R1B为C1-C10烷基，其被OP(O)(OH)(OH)或C3-C10环烷基取代，其中C3-C10环烷基被OP(O)(OH)(OH)取代。2.如权利要求1所述的化合物或其治疗上可接受的盐，其中所述化合物选自:磷酸二氢3-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基丙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：ZF陶，X王，AJ索尔斯，ND卡特龙，G苏里范，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，
类型：发明
国别省市：美国;US