本文公开了用C90RF72特异性抑制剂减少动物体内C90RF72mRNA和蛋白质的表达的组合物和方法。所述方法可用于治疗、预防或改善有需要的个体的神经退化性疾病。所述C90RF72特异性抑制剂包括反义化合物。可以通过施用C90RF72特异性抑制剂进行治疗、预防及改善的神经退化性疾病的实例包括肌萎缩侧索硬化(ALS)、额颞叶痴呆(FTD)、皮质基底变性综合征(CBD)、非典型性帕金森样综合征及橄榄体脑桥小脑退化(OPCD)。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于调节C90RF72表达的组合物 序列表 本申请是与电子格式的序列表一起提交。序列表是以题为BI0L0211W0SEQ. txt的 文件提供，该文件于2013年10月14日创建，大小是184Kb。该电子格式的序列表中的信息 是通过引用的方式整体并入本文中。 领域 本专利技术提供了用于减少动物体内C90RF72mRNA和蛋白质的表达的组合物和方法。 这些方法可用于治疗、预防或改善神经退化性疾病，包括肌萎缩侧索硬化（ALS)、额颞叶痴 呆（FTD)、皮质基底变性综合征（CBD)、非典型性帕金森样综合征及橄榄体脑桥小脑退化 (0PCD)〇 背景 肌萎缩侧索硬化（ALS)是一种致死性神经退化性疾病，临床特征是进行性麻 痹，从而因呼吸衰竭而导致死亡，此典型地在症状发作的两年到三年内发生（Rowland和 Shneider, N. Engl. J. Med.，2001，344, 1688-1700)。ALS 是西方国家第三大最常见的神经退 化性疾病（Hirtz等人，Neurology, 2007, 68, 326-337)，并且目前尚无有效的疗法。约10% 的病例本质上是家族性的，而大多数诊断患有该疾病的患者被归类为散发的，因为他们看 来是在群体中随机发生的（Chio等人，Neurology，2008, 70, 533-537)。基于临床、遗传和流 行病学数据，人们逐渐认识到，ALS和额颞叶痴呆（FTD代表了疾病的重叠连续过程，在病理 学上以整个中枢神经系统中TDP-43阳性包涵体的存在为特征（Lillo和Hodges, J. Clin. Neurosci.，2009, 16, 1131-1135 ;Neumann 等人，Science, 2006, 314, 130-133) 〇 截至目前，已经发现多个基因会引起典型家族性ALS，例如，S0D1、TARDBP、 FUS、0PTN及 VCP(Johnson等人，Neuron, 2010,68,857-864;Kwiatkowski等 人，Science, 2009, 323, 1205-1208;Maruyama等人，Nature, 2010, 465, 223-226;Rosen等 人，Nature, 1993, 362, 59-62;Sreedharan等人，Science, 2008, 319, 1668-1672;Vance等 人，Brain, 2009, 129, 868-876)。近来，针对涉及多例ALS、FTD及ALS-FTD的家族的连锁 分析表明，在第9号染色体的短臂上存在一个重要的疾病基因座（Boxer等人，J.Neurol. Neurosurg.Psychiatry, 2011，82, 196-203;Morita等人，Neurology, 2006, 66, 839-844 ; Pearson等人，J.Nerol.，2011，258, 647-655;Vance等人，Brain, 2006, 129, 868-876)〇 染色体9p21ALS-FTD基因座位于突变会引起ALS的最主要常染色体显性基因中。引 起ALS-FTD的突变是在C90RF72基因的第一个内含子中的一个较长的六核苷酸 (GGGGCC)重复扩增中（Renton等人，Neuron, 2〇11，72,257_268 ;DeJesus_Hernandez等 人，Neuron, 2011，72, 245-256)。在大多数与这一区域相关的病例中都存在涵盖C90RF72 基因的祖先单倍型（founderhaplotype)(Renton等人，Neuron, 2011，72, 257-268)。在一 组405位芬兰患者中，在染色体9p21上的这一基因座引起近半数的家族性ALS并且在所有 ALS病例中占近四分之一（Laaksovirta等人，LancetNeurol.，2010, 9, 978-985)〇 在与该区域相关的大多数病例中都存在涵盖C90RF72基因的祖先单倍型。目前尚无治疗此类神经退化性疾病的有效疗法。因此，目的是提供用于治疗此类 神经退化性疾病的组合物和方法。 概述 本文提供了用于调节细胞、组织及动物中C90RF72mRNA和蛋白质含量的组合物和 方法。在某些实施方案中，C90RF72特异性抑制剂调节C90RF72mRNA和蛋白质的表达。在 某些实施方案中，C90RF72特异性抑制剂是核酸、蛋白质或小分子。 在某些实施方案中，调节可以在细胞或组织中发生。在某些实施方案中，所述细胞 或组织是在动物体内。在一些实施例中，所述动物是人类。在某些实施方案中，C90RF72mRNA 的含量降低。在某些实施方案中，C90RF72蛋白质的含量降低。在某些实施方案中，优先减 少某些C90RF72mRNA变体。在某些实施方案中，优先减少的C90RF72mRNA变体是含内含子 1的变体。在某些实施方案中，内含子1含有六核苷酸重复扩增。在某些实施方案中，六核 苷酸重复扩增与C90RF72相关疾病有关。在某些实施方案中，六核苷酸重复扩增与C90RF72 六核苷酸重复扩增相关疾病有关。在某些实施方案中，六核苷酸重复扩增包含至少30个 GGGGCC重复序列。在某些实施方案中，六核苷酸重复扩增与核灶相关。在某些实施方案中， 本文所描述的组合物和方法可用于减少C90RF72mRNA含量、C90RF72蛋白质含量及核灶。此 类减少可以按时间依赖性方式或按剂量依赖性方式发生。 还提供了可用于预防、治疗及改善C90RF72相关疾病、病症及疾患的方法。在某些 实施方案中，此类C90RF72相关疾病、病症及疾患是神经退化性疾病。在某些实施方案中， 神经退化性疾病是肌萎缩侧索硬化（ALS)、额颞叶痴呆（FTD)、皮质基底变性综合征（CBD)、 非典型性帕金森样综合征及橄榄体脑桥小脑退化（0PCD)。 此类疾病、病症及疾患可以共有一种或多种风险因素、成因或结果。有关神经退化 性疾病，特别是ALS和FTD发展的某些风险因素和成因包括遗传倾向性和高龄。 在某些实施方案中，治疗方法包括向有需要的个体施用C90RF72特异性抑制剂。 在某些实施方案中，C90RF72特异性抑制剂是核酸。在某些实施例中，该核酸是一种反义化 合物。在某些实施方案中，该反义化合物是单链反义寡核苷酸。在某些实施方案中，该单链 反义寡核苷酸与C90RF72核酸互补。 详述 应了解，前述总述和以下详细说明都仅是示例性和解释性的，并且不是对所要求 保护的专利技术的限制。在本文中，除非另作具体规定，否则单数形式的使用包括复数形式。除 非另作规定，否则如本文所使用，使用"或"意指"和/或"。另外，除非另作规定，否则如本 文所使用，使用"和"意指"和/或"。此外，使用术语"包括（including) "以及其它形式，如 "包括（includes)"和"包括（included)"并非限制性的。另外，除非另作具体规定，否则术 语诸如"成分"或"组分"涵盖了包含一个单元的成分和组分以及包含超过一个亚单元的成 分和组分。 本文使用的任何章节标题都只是出于组织的目的，而不应解释为限制所描述的主 题内容。本公开中引用的所有文献或文献的部分，包括但不限于，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其包含与C9ORF72核酸或C9ORF72同系物核酸互补的单链反义寡核苷酸。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·C·贝内特，S·M·弗赖尔，E·E·斯韦兹，F·里戈，
申请(专利权)人：ISIS制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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