一种N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法，本发明专利技术是以4-羟基苄胺为原料，经过氨基保护、烃化反应得到N-保护基-4-异丁氧基苄胺，然后经过脱保护反应制得关键中间体4-异丁氧基苄胺，再与氯甲酸苯酯反应制得N-(4-异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯，最后通过与另一中间体N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺的氨解反应制得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲，与酒石酸成盐，得到N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐。本发明专利技术原料易得、操作简单温和、生产周期短、收率高、安全性好、成本低、适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种Ν-(4-氟苄基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-异丁氧基苄基）脲的酒石酸盐的合成方法，还涉及其中间体N-保护 基-4-羟基苄胺、N-保护基-4-异丁氧基苄胺、4-异丁氧基苄胺和N-(4-异丁氧基苄基） 氨基甲酸苯酯的合成方法。
技术介绍
帕金森氏综合征（Parkinsonism)是一种慢性的中枢神经系统退化性失调，以 某些运动障碍（静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势反射丧失）为临床特征的疾病。 它会损害患者的动作技能、语言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推测和大脑 底部基底核以及黑质脑细胞快速退化，无法制造足够的神经引导物质多巴胺（DA)有关 (Friedman, 1991, Goetz et al, 2001)〇 目前全世界帕金森氏病患者人数达到七百万到一千万，中国约260万，居世界第 一。40%以上的帕金森氏病患者曾有过精神性疾病。精神疾病给帕金森氏病患者的治疗和 护理带来更大挑战。在帕金森病患者中，精神症状是导致患者住院的首要原因，它也使得患 者的死亡风险显著增高（Weintraub and Stern, 2005 ;Factor et al, 2003) 〇 精神性疾病，例如精神分裂症以及相关的特发性精神病，其发病原因及现行抗精 神病药起效的分子基础，医学界未完全研宄清楚，从而使精神性病症治疗药物的合理性设 计和制备面临极大困难。研宄表明，精神性病症的阳性症状与多巴胺的活动亢进有关，阴 性症状于中枢5-羟色胺（5-HT)功能的提高及DA功能尤其是前额叶DA功能的下降有关 (Romrell et al, 2003)〇 由于精神性疾病发病机理一般认为其与患者脑内多巴胺过多相关，普遍抗精神病 症药物的作用机制是多巴胺D2受体的拮抗作用（Chou et al，2007 ;Romrell et al，2003)。 不幸的是，多巴胺D2受体拮抗剂除了引起椎体外周的副作用，还会让有精神疾病的帕金森 氏病患加重病情（Molho and Factor, 1999 ;Weintraub and Stern, 2005) 〇 匹莫范色林（Pimavanserin)是阿卡迪亚（Acadia)制药公司自主研发的专利药， 用于治疗帕金森氏病精神症状，这是一种新的、可有效抑制5-HT2A单胺受体活性、而非多 巴胺受体抑制的药物（Herbert Y Meltzer, Roger Mills et al, 2010)。匹莫范色林于2014 年9月3日获美国食品药品监督管理局授予突破性疗法认证。阿卡迪亚制药公司已于2014 年向FDA递交匹莫范色林的新药申请。 鉴于目前市场上治疗帕金森精神症状的药物十分有限，且都具有较强的毒副作 用，所以研制出一种低毒，疗效好的帕金森氏病精神类药物迫在眉睫。 根据US20060111399所提供的方法：以4-羟基苯甲醛为原料，先进行烃化反应 制得4-异丁氧基苯甲醛，经脱水反应制得4-异丁氧基苯甲醛肟，然后经过氢气还原得到 重要中间体4-异丁氧基苄胺，与三光气反应制得中间体4-异丁氧基苄基异氰酸酯，最后 再与N-(4-氟苄基）-1-甲基-4-哌啶胺进行氨解反应制得N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' - (4-异丁氧基苄基）脲，与酒石酸成盐，得到N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν'-(4-异丁氧基苄基）脲的酒石酸盐，总收率：15. 9%。该合成路线表示如下： 该路线的缺点在于：整条路线周期长，收率不高，且使用光气制备异氰酸酯，光气 通入反应釜会剧烈放热，不易操作，且有剧毒，工业上一旦发生泄漏，会产生严重的安全隐 患和环境污染等问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是针对现有工艺生产周期长、收率低、后处理繁杂、安全 性差和环境污染等问题，提出一种新的N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν'-(4-异 丁氧基苄基）脲的酒石酸盐的合成方法，该方法制备周期短，收率高，且后处理简单，安全 性尚。 本专利技术采用如下技术方案： 以4-羟基苄胺为原料，经过氨基保护、烃化反应得到N-保护基-4-异丁氧基 苄胺，然后经过脱保护反应制得关键中间体4-异丁氧基苄胺，再与氯甲酸苯酯反应制 得Ν-(4-异丁氧基苄基）氨基甲酸苯酯，最后通过与另一中间体Ν-(4-氟苄基）-1-甲 基-4-哌啶胺的氨解反应制得N-(4-氟苄基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4-异丁氧基 苄基）脲，与酒石酸成盐，得到N- (4-氟苄基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4-异丁氧基 苄基）脲的酒石酸盐。 整个工艺包括如下步骤： (1)制备式II所述的N-保护基-4-羟基苄胺： 将4-羟基苄胺（I)、保护试剂、缚酸剂按照摩尔比I: (I. 1-2. 5) : (I. 2-3)，优选比 例为I: (L 2-L 5) : (L 5-2)，加入到溶剂中，-25~60°C，优选温度0~25°C反应0· 5-24h， 反应终止后，脱去溶剂，残留物用萃取试剂萃取，加水洗分层，弃去水层，脱去溶剂，制得 N-保护基-4-羟基节胺。 在上述制备方法中所用溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、甲苯、 乙腈、氯仿或各溶剂与水的混合溶剂，优选溶剂为二氯甲烷，4-羟基苄胺与溶剂的比例为 1:2 ~10 (m/v); 保护基团X为苄氧羰基、笏甲氧羰基、叔丁氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、 乙氧羰基、甲酰基、乙酰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、2, 4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苄基或 苄基； 保护试剂为氯甲酸苄酯、芴甲氧甲酰氯、二碳酸二叔丁酯、2, 2, 2-三甲基硅乙氧甲 酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、甲乙酐、乙酸酐、对甲苯磺酰氯、三苯基氯甲烷、2, 4-二甲氧 基苯甲醛、2, 4-二甲氧基苄基氯、4-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苄基氯以及氯（溴）苄； 所述萃取试剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环，所选试剂为二氯甲烷； 缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺，优选缚酸剂为碳酸氢钠。 (2)制备式III所示的N-保护基-4-异丁氧基苄胺： 将N-保护基-4-羟基苄胺、溴代异丁烷与缚酸剂按照摩尔比I: (1. 2-3) : (1. 2-3)， 优选比例为I: (1. 2-1. 5) : (1. 5-2)，加入溶剂中，50~82°C，优选温度55~82 °C下反应 12-36h，反应结束后，脱去溶剂，残留物用萃取试剂萃取，用碱水洗，弃掉水层，脱去溶剂，制 得N-保护基-4-异丁氧基苄胺。 在上述制备方法中所用溶剂包括但不限于DMF、DMA、乙醇、乙腈，优选溶剂：DMF， N-保护基-4-羟基苄胺与溶剂的比例为1:2~10 (m/v); 萃取试剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氧六环，优选试剂为二氯甲烷； 缚酸剂为无水碳酸钠、无水碳酸钾、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU)，优选催 化剂为无水碳酸钾。 (3)制备式IV所述的4-异丁氧基苄胺： 将N-保护基-4-异丁氧基苄胺与脱保护试剂按摩尔比1:(3-10)，优选比例 1: (3-4)，加入溶剂中，-25~78°C，优选温度40~78°C下反应3-8h，制得4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种N‑(4‑氟苄基)‑N‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑N’‑(4‑异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐的合成方法，其特征在于：以4‑羟基苄胺为原料，经过氨基保护得N‑保护基‑4‑羟基苄胺、再经烃化反应得到N‑保护基‑4‑异丁氧基苄胺，然后经过脱保护反应制得4‑异丁氧基苄胺，再与氯甲酸苯酯反应制得N‑(4‑异丁氧基苄基)氨基甲酸苯酯，最后通过与N‑(4‑氟苄基)‑1‑甲基‑4‑哌啶胺的氨解反应制得N‑(4‑氟苄基)‑N‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑N’‑(4‑异丁氧基苄基)脲，与酒石酸成盐，得到N‑(4‑氟苄基)‑N‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)‑N’‑(4‑异丁氧基苄基)脲的酒石酸盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王绍杰，王瀚培，赵龙山，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21