本发明专利技术提供在有需要的动物中抑制血管通透性过高的方法。该方法包括向所述动物给药血管-通透性过高-抑制量的达那唑化合物。该方法包括根据动物的体脂含量向所述动物给药有效量的达那唑化合物。本发明专利技术还提供调节动物中内皮细胞的细胞骨架的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的夺叉参考 本专利技术要求2012年12月19日提交的临时申请61/739, 524的优先权，并且在此 将其全部公开内容引入作为参考。 专利
本专利技术涉及抑制血管通透性过高（vascular hyperpermeability)以及由其导致 的水肿和其它不良作用的方法。本专利技术还涉及调节内皮细胞的细胞骨架的方法。本专利技术的 方法包括根据动物的体脂含量向该动物给药达那唑（达那唑）化合物。
技术介绍
血管内皮位于所有血管内部。其作为血液与组织和器官的界面。内皮形成半渗透 屏障，其保持血液隔室的完整性，但是允许水、离子、小分子、大分子和细胞以经调节的方式 通过。该过程的失调将导致血管渗漏到皮下组织中。渗漏到组织中的液体会引起水肿，其 在多种疾病中可以引起严重且危及生命的后果。因此，非常需要用于减少水肿，尤其是在水 肿的最早期阶段减少水肿，以及生理学上恢复内皮屏障的方法。 内皮是控制分子从血液到组织实质交换的重要看门人。其在很大程度上控制具 体的血管床到血源性分子（blood-borne molecule)的渗透。内皮细胞屏障的通透性和 选择性主要取决于不同血管床内的微脉管系统内的内皮的结构和类型。不同器官的微血 管床内的内皮细胞显示出结构上的分化，其可以被分成三个主要的形态学类型：窦状型 (sinusoidal)、开窗型（fenestrated)和连续型。 窦状内皮（也称为"不连续内皮"）具有大的细胞间和细胞内间隙（gap)并且无基 底膜，其使得分子从毛细血管腔到组织及从组织到毛细血管腔的分子运输受到最小限度地 限制。在肝脏、脾脏和骨髓中发现了窦状内皮。 开窗内皮（fenestrated endothelium)的特征在于存在大量60~80nm直径的被 称为窗的圆形的跨细胞的开口。在需要小分子快速交换的组织和器官中发现开窗内皮，包 括肾脏（肾小球、肾小管周围毛细血管和上行直小血管（ascending vasa recta))、胰腺、肾 上腺、内分泌腺和肠。这些窗被细小的膈覆盖，除了在发育成熟的、健康的肾小球中的那些。 参考 Ichimura 等人，J. Am. Soc. N印hrol.，19:1463-1471 (2008)。 连续性内皮不含有窗或大的间隙。相反地，连续性内皮的特征在于未被中断的内 皮细胞单层。体内的大部分内皮为连续性内皮，且连续性内皮被发现位于或包围脑（血脑 屏障）、膈、十二指肠、脂肪、心脏、肾脏的一些区域（乳突微脉管系统、下行直小血管）、大血 管、肺部、肠系膜、神经、视网膜（血视网膜屏障）、骨骼肌、睾丸和身体的其它组织和器官。 连续性内皮中的内皮运输随细胞旁途径和跨细胞的途径出现被认为是一种常识。 细胞旁途径是在内皮细胞之间，通过内皮细胞间连接（IEJ)的途径。在未受干扰的连续性 内皮中，通过扩散和对流来实现水、离子和小分子的细胞旁途径运输。大量水（最多40%) 也通过被称为水通道的水-运输膜通道跨细胞地跨越内皮细胞屏障。大量刺激可以破坏 IEJ组织，从而打开内皮屏障中的间隙。这些细胞间间隙的形成允许液体、离子、大分子（例 如蛋白质）和其它血浆成分以不受限制的方式通过内皮细胞之间。这种细胞旁途径-引起 的通透性过高产生水肿和其它不良作用，其能够最终导致组织和器官的损害。 跨细胞途径负责大分子跨过内皮细胞的主动转运，所述大分子例如白蛋白和其 它血浆蛋白质，该过程被称作"转胞吞作用"。大分子的运输出现在被称作为细胞膜穴样 凹陷的小泡中。几乎所有的连续性内皮具有丰富的细胞膜穴样凹陷，除了位于脑和睾丸 中的连续性内皮具有很少的细胞膜穴样凹陷。转胞吞作用是多步过程，其涉及连续的来 自质膜的细胞膜穴样凹陷芽殖和裂变和跨细胞的易位，以及随后的与相对质膜（opposite plasmalemma)的对接和融合，在此细胞膜穴样凹陷通过胞吐作用向间质中释放它们的成 分。在正常的生理学条件下，转胞吞作用是选择性的并且受到了严密的调控。 对于跨细胞途径的本质重要性的认识正在逐步深入。血浆蛋白质的转胞吞作用， 尤其是白蛋白（其代表65%的血浆蛋白质）的转胞吞作用受到格外的关注因为其具有调节 经血管的血液渗透压梯度的能力。可以认识到，随着增加的白蛋白和其它血浆蛋白质的转 胞吞作用高于基础水平，会增加它们的组织蛋白质浓度，随后会导致水跨过内皮屏障移动， 从而产生水肿。 通过转胞吞作用也会运输低密度脂蛋白（LDL)跨过内皮细胞。在高脂血症中，已 经通过检测LDL转胞吞作用的显著增加来作为动脉粥样硬化形成的初期事件。LDL在内皮 下空间聚集，并陷入在扩张的基底膜（basal lamina)和细胞外基质中。在高脂血症中内皮 下脂蛋白聚集，随后的一连串事件会导致粥样斑块的形成。已有报道称晚期的粥样硬化病 变有时会伴随IEJ的打开以及LDL和白蛋白大量不受控制的通过。 血管并发症是糖尿病的标志。在大血管水平，动脉粥样硬化过程的加速往往表现 为疾病。关于微血管病，视网膜、肾小球以及神经的微脉管系统的变化导致最多种的临床并 发症，但是，随着研宄数量的持续增加，显示糖尿病也会影响其它器官的微脉管系统，例如 肠系膜、皮肤、骨骼肌、心脏、脑、以及肺部，导致另外的临床并发症。在所有这些血管床中， 血管通透性的改变可能代表了糖尿病内皮功能障碍的特点。 在连续性内皮中，在糖尿病的早期，对于血浆大分子的毛细管的通透性过高被解 释为跨内皮的囊泡运输的强化（即，由增强转胞吞作用引起）而不是IEJ的脱稳定化。此 外，已有报道称糖尿病患者的内皮细胞包括脑的那些内皮细胞，含有与正常相比数量增加 的细胞膜穴样凹陷，以及糖化的蛋白质、尤其是糖化的白蛋白，其会被内皮细胞吸收，并且 以比它们天然形式明显更快的速度进行胞转作用。此外，增强的大分子转胞吞作用是会持 续到超过糖尿病早期阶段的过程，并且如果不对该疾病进行治疗，可能是导致糖尿病患者 组织和器官水肿的原因。该水肿随后导致组织和器官的损害。在高血压中也已经报道了大 分子跨细胞运输的类似的增加。 细胞旁途径-引起的通透性过高也是糖尿病和糖尿病血管并发症的原因。细胞旁 途径的IEJ包括粘着连接（AJ)和紧密连接（TJ)。糖尿病改变在AJ和TJ两者中的特定蛋 白质的含量、磷酸化和定位，从而促进增加的内皮屏障通透性。 为了支持上述讨论以及获得更多的信息，参考Frank等人，Cell Tissue Res. ,335:41-47(2009) ;Simionescu 等人，Cell Tissue Res. ,335:27-40(2009); van den Berg 等人，J. Cyst. Fibros. ,7(6): 515-519 (2008) ;Viazzi 等人，Hypertens. Res.，31:873-879(2008) ;Antonetti 等人，第 14 章，第 340-342 页，in Diabetic Retinopathy (由 Elia J.Duh 编辑，Humana Press，2008) ;Felinski 等人，Current Eye Research，30:949-957(2005) ;Pascariu 等人，Journal of Histochemis本文档来自技高网...
【技术保护点】
抑制有此需要的动物的血管通透性过高的方法，其包括：a.确定该动物的体脂含量；和b.根据该动物的体脂含量向该动物给药血管通透性过高抑制量的达那唑化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D巴奥，
申请(专利权)人：安皮奥制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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