本发明专利技术提供了对MHC II类限制性MAGE-A3具有抗原特异性的分离或纯化的T细胞受体(TCR)。本发明专利技术还提供了相关多肽和蛋白质，以及相关核酸、重组表达载体、宿主细胞和细胞群。本发明专利技术还提供了与本发明专利技术TCR相关的抗体或其抗原结合部分以及药物组合物。本发明专利技术还提供了在宿主中检测癌症存在的方法和在哺乳动物中治疗或预防癌症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】识别MHC丨丨类限制性MAGE-A3的T细胞受体 相关申请的交叉引用 本申请要求于2012年9月14日提交的美国临时申请No. 61/701,056的权益，其 全部内容通过引用并入本文。 以电子方式提交的材料的引用并入 与本文同时提交的计算机可读核苷酸/氨基酸序列表通过引用整体并入本文并 且标识如下：日期为2013年8月20日，名称为"714146ST25.TXT"的一个63, 888字节 ASCII (Text)文件。
技术介绍
过继细胞疗法（adoptive cell therapy，ACT)涉及使反应性T细胞转移至患者 中，包括使肿瘤反应性T细胞转移至癌症患者中。使用靶向人白细胞抗原（HLA)-A * 02限 制性T细胞表位之T细胞的过继细胞疗法在一些患者中已成功地引起肿瘤消退。然而，缺 乏HLA-A * 02表达的患者不能用靶向HLA-A * 02限制性T细胞表位的T细胞进行治疗。 这样的限制对过继细胞疗法的广泛应用产生了障碍。因此，需要用于治疗癌症的改进免疫 组合物和方法。
技术实现思路
本专利技术的一个实施方案提供了对MAGE-A3243_ 25jP MAGE-A6具有抗原特异性的分离 或纯化的T细胞受体（TCR)及其功能部分和功能变体。 本专利技术的另一个实施方案提供了包含（a)SEQ ID N0:3至8或（b)SEQ ID N0:21 至22,或者（a)或（b)的功能变体的分离或纯化的TCR，其中所述功能变体包含在（a)的任 意一个或更多个或（b)的任意一个或更多个中具有至少一个氨基酸替换的（a)或（b)，并且 所述功能变体在HLA-DP0 1 * 04的背景下对MAGE-A3具有抗原特异性。 本专利技术还提供了相关多肽和蛋白质，以及相关核酸、重组表达载体、宿主细胞和细 胞群。本专利技术还提供了与本专利技术TCR(包括其功能部分和功能变体）相关的抗体或其抗原 结合部分和药物组合物。 本专利技术还提供了在哺乳动物中检测癌症存在的方法和在哺乳动物中治疗或预防 癌症的方法。本专利技术的在哺乳动物中检测癌症的存在的方法包括：（i)使包含癌症细胞的 样品与本文所述的本专利技术TCR(包括其功能部分和功能变体）、多肽、蛋白质、核酸、重组表 达载体、宿主细胞、宿主细胞群或者抗体或其抗原结合部分中的任意一种相接触，从而形成 复合物；以及（ii)检测所述复合物，其中检测到所述复合物指示所述哺乳动物中存在癌 症。 本专利技术的在哺乳动物中治疗或预防癌症的方法包括：以有效治疗或预防所述哺乳 动物中癌症的量向所述哺乳动物施用本文所述的TCR(包括其功能部分和功能变体）、多肽 或蛋白质中的任意一种，包含编码本文所述的TCR(包括其功能部分和功能变体）、多肽、 蛋白质中任意一种的核苷酸序列的任意核酸或重组表达载体，或者包含编码本文所述的 TCR(包括其功能部分和功能变体）、多肽或蛋白质中任意一种的的重组载体的任意宿主细 胞或宿主细胞群。 附图数个视图的简要说明 图1A和1B是示出响应于与未经转染的293-CIITA靶细胞（292-CIITA)或者 经全长 NY-ES0-1(293-CIITA-NY-ES0-1)蛋白、MAGE-A1 蛋白（293-CIITA-MAGE A1)、 MAGE-A3 蛋白（293-CIITA-MAGE-A3)、MAGE-A6 蛋白（293-CIITA-MAGE-A6)或 MAGE A12 蛋 白（293-CIITA-MAGE-A12)转染的293-CIITA靶细胞的共培养，来自第一供体（1A)和第二 供体（1B)的CD4+T细胞的干扰素（IFN)-y分泌（Pg/ml)的条形图。所述T细胞是未转导 的（UT)或者经 F5(抗 MART-1)TCR、R12C9TCR 或 6F9TCR 转导的。 图2A是示出响应于与未经处理的或者经抗MAGE-A3siRNA或抗MART-lsiRNA处理 的526-CIITA细胞的共培养，来自人供体的T细胞的IFN-y分泌（Pg/ml)的条形图，所述 T细胞是未转导的或者经6F9TCR或F5TCR转导的。 图2B是示出响应于与未经处理的或者经抗MAGE-A3siRNA或抗MART-lsiRNA处理 的H1299-CIITA细胞的共培养，来自人供体的⑶4+T细胞的IFN-y分泌（pg/ml)的条形图， 所述CD4+T细胞是未转导的或者经6F9TCR转导的。 图3是示出单独培养的（仅T细胞）或者与3071细胞、3071-CIITA细胞、397细 胞、397-CIITA细胞、2630细胞、2630-CIITA细胞、2984细胞或2984-CIITA细胞共培养的经 6F9转导PBL的IFN-y分泌（Pg/ml)的条形图。 图4是示出在单独培养（仅T细胞）或者响应于与未经处理的H1299-CIITA细胞、 经抗HLA-DP或抗HLA-DR siRNA转染的H1299-CIITA、未经处理的526-CIITA细胞、或经抗 HLA-DP或抗HLA-DR siRNA转染的526-CIITA的共培养时，经6F9TCR转导的或者未转导的 ⑶4+富集PBL的IFN-y分泌（pg/ml)的条形图。图5是示出在单独培养（仅T细胞；无阴影条）或者与624-CIITA(方格条）、 526-CIITA(右斜纹条）、1359-CIITA(横纹条）、H1299-CIITA(左斜纹条）或 1764-CIITA(纵 纹条）共培养时，未转导的或者经野生型（wt)6F9TCR或八种经替换TCR中每一种转导的 PBL的IFN-y (pg/ml)分泌的条形图，所述八种经替换TCR为：al(a链S116A)、a2(a链 S117A)、a3(a 链 G118A)、a4(a 链 T119A)、bl(0 链 R115A)、b2(0 链 T116A)、b3(0 链 G117A)或 b4(0 链 P118A)。图6是示出在单独培养（仅T细胞；无阴影条）或者与624-CIITA(方格条）、 526-CIITA(右斜纹条）、1359-CIITA(横纹条）、H1299-CIITA(左斜纹条）或 1764-CIITA(纵 纹条）共培养时，未转导的或者经野生型（wt)6F9TCR或三种经替换TCR中每一种转导的 ⑶4+富集PBL的IFN- y (pg/ml)分泌的条形图，所述三种经替换TCR为：al ( a链S116A)、 a2(a 链 S117A)或 b2(0 链 T116A)。图7是示出在单独培养（仅T细胞；无阴影条）或者与624-CIITA(右斜纹条）、 526-CIITA(纵纹条）、1359-CIITA(横纹条）、H1299-CIITA(左斜纹条）或 1764-CIITA(黑 条）共培养时，未转导的或者经野生型（wt)6F9TCR或十种经替换TCR中每一种转导的 ?81的正^丫& §/1111)分泌的条形图，所述十种经替换1'0?为：&1(€[链51164)、 &2(€[链 S117A)、al_l(a 链 S116L)、al_2(a 链 S116I)、al_3(a 链 S116V)、al_4(a 链 S116M)、 a2_l(a 链 S117L)、a2_2(a 链 S117I)、a2_3(a 链 S117本文档来自技高网...
【技术保护点】
分离或纯化的T细胞受体(TCR)，其对MAGE‑A3243‑258和MAGE‑A6具有抗原特异性。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·F·罗宾斯，史蒂文·A·罗森堡，姚昕，
申请(专利权)人：美国政府卫生与公众服务部，
类型：发明
国别省市：美国;US
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