β‑羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种β‑羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途，具体为β‑羟丁酸或其药学上可接受的盐在制备用于防治糖尿病及其慢性并发症的药物方面的应用，属于医药技术领域。本发明专利技术利用链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病大鼠模型，应用β‑羟丁酸皮下注射观察其对大鼠糖尿病及其慢性并发症的防治作用，结果表明，β‑羟丁酸可抑制大鼠体重下降，改善大鼠慢性胰腺、大血管、肾脏、心脏、肝脏等病理学功能变化。本发明专利技术以β‑羟丁酸或其药学上可接受的盐作为药物活性成分，与医药领域中常规添加剂组合制成药物，可用于改善糖尿病及其慢性并发症，针对抗氧化应激和硝基化损伤所致疾病进行临床治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术具体涉及e-羟丁酸或其药学上可接受的盐在制备用于防治糖尿病及其 慢性并发症的药物方面的应用，属于医药

技术介绍
糖尿病为内分泌疾病，以持续性高血糖为基本生化特征，其危害已成为仅次于心 脑血管病和恶性肿瘤的非传染性疾病。氧化应激被认为是糖尿病及其慢性并发症发生发 展的中心环节（SudhaharV，etal. 2013 ;Hernandez_MijaresA，etal. 2013)。糖尿病时， 氧化应激反应的关键酶诱导型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase,iNOS) 被诱导，合成过量的一氧化氮（nitricoxide,NO)。NO与0厂可迅速发生反应生成过氧亚 硝基阴离子ONOCT(peroxynitrite)，0N0CT可变构转化为高能态，是目前已知的氧化作用最 强的一类物质。0N0CT可造成蛋白质、脂质和DNA等生物大分子结构修饰或功能障碍，参与 糖尿病血管并发症的发生与进展（El-RemessyAB,etal. 2010;XuJ,etal. 2012)。Li等 (2010)的研宄表明0N0CT清除剂Urate可显著延缓糖尿病血管病变的发生与进展，进一步 证实0N00_的关键作用。 然而，抗氧化剂维生素E、C等在大规模临床实验中的疗效却不尽如人意，这可 能与它们缺乏特异性，不能有效抑制氧化应激有关（RahangdaleS，etal.2009)。有研 宄表明，高糖可引起转录因子、组蛋白等的翻译后修饰，导致病理性基因持续表达，在控 制血糖后仍会产生并发症（VilleneuveLM，etal. 2008;ZhongQ，KowluruRA. 2013，）。 糖尿病时，0N0CT最显著的作用是引起蛋白质中酪氨酸残基硝基化，而硝基酪氨酸 (Nitrotyrosine，NT)也被认为是0N0CT生成的标志。蛋白质被硝基化后，其结构和功能 改变，且很难逆转，导致酶活性、细胞信号转导等的持续改变，引发病理损伤（KhanMA，et al. 2014) 〇 目前，全球已有3. 82亿人患有DM，预计到2035年将达到5. 92亿。我国有近1亿 人患有DM，约占全球患病人数的四分之一，患病率位居世界第一位。糖尿病的主要危害是各 种慢性并发症，不管是I型还是II型糖尿病，慢性并发症是致死的主要原因之一。目前，临 床上治疗用于糖尿病的口服降糖药甚至胰岛素，虽可控制血糖，但不能阻断糖尿病慢性并 发症的发生发展，而针对糖尿病慢性并发症当前尚无特效治疗药物。因此，急需研制一种有 效的用于治疗糖尿病及其慢性并发症的药物。 0 _羟丁酸是酮体的主要组分，除供能外0 _羟丁酸还被报道作为信号分子参与 基因表达调控（NewmanJC,VerdinE. 2014)。还有报道称|3 -轻丁酸具有抗氧化应激、抗硝 基化损伤作用，但内在分子机制尚不清楚（ChengB,etal. 2013;KabirajP,etal. 2012)。 最近有研宄表明，0 _羟丁酸作为内源性HDAC抑制剂，可选择性升高抗氧化等保护性基 因启动子部位的组蛋白乙酰化水平，起到保护作用（ShimazuT，etal.2013;LimS，et al. 2011)。但是，在糖尿病时羟丁酸能否影响起关键作用的0N0CT，从而发挥心血管保 护作用尚未有研宄。亦有报道，低羟丁酸水平伴随着过量的纤维化（JoseloffE，et al. 2013) 〇
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种0_羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途。 为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是： 0_羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途，具体为0_羟丁酸或其药学上可接受 的盐在制备用于防治糖尿病及其慢性并发症的药物方面的应用。e-羟丁酸药学上可接受的盐包括e-羟丁酸钠盐、e-羟丁酸钾盐等，均为市售 商品。 所述糖尿病为I型糖尿病。 所述药物中羟丁酸或其药学上可接受的盐为药学活性成分（或主药），在药物 中的质量百分比含量可为0. 01~99. 9%。除上述组分外，药物中还可包含制药领域常规添 加的赋形剂（如作为填充剂的乳糖、淀粉等糖醇类）、润滑剂（如硬脂酸镁、硬脂酸钙）、增 塑剂、崩解剂和防腐剂等，具体选择可根据主药性质及制备剂型等确定。本专利技术中，药物的 剂型不限，可以为片剂（如分散片）、散剂（如冻干粉）、胶囊剂（如微囊、软胶囊）、颗粒剂、 丸剂（如微丸、滴丸）、口服液、注射液等任意药剂学剂型。对于液态药剂（如口服液、注射 剂等），其pH值范围没有特别限制，通常为4~8.5。 应当注意的是，0 -羟丁酸或其药学上可接受的盐对糖尿病及其慢性并发症的防 治作用，是指对糖尿病及其慢性并发症的形态与功能的改善作用，包括增加体重，降低硝基 化水平，改善胰脏、主动脉、肾脏、心脏、肝脏等的病理形态学改变等。e-羟丁酸的分子结构式如下式所示： 更具体的，0-羟丁酸或其药学上可接受的盐在制备拮抗（或抑制）由糖尿病及 其慢性并发症所致氧化应激及硝基化的药物方面的应用。例如，在糖尿病及其慢性并发症 的发生发展时期，0 -羟丁酸或其药学上可接受的盐作为药物活性成分，与医药领域中常规 添加剂组合制成药物，施用于病患针对抗氧化应激和硝基化损伤所致疾病的临床治疗。治 疗过程中，羟丁酸或其药学上可接受的盐取药用量，可酌情增减，其质量百分比含量在 0? 01 ~99. 9%范围。 更具体的，0 -羟丁酸或其药学上可接受的盐在制备抑制由糖尿病及其慢性并发 症所致体重下降的药物方面的应用。 本专利技术的有益效果： 本专利技术利用链脲佐菌素（STZ)诱导糖尿病大鼠模型，应用羟丁酸皮下注射观 察其对大鼠糖尿病及其慢性并发症的防治作用，结果表明，羟丁酸可抑制大鼠体重下 降，改善大鼠慢性胰脏、主动脉（或大血管）、肾脏当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
β‑羟丁酸或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于：β‑羟丁酸或其药学上可接受的盐在制备用于防治糖尿病及其慢性并发症的药物方面的应用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：齐锦生，栗彦宁，王秀娟，刘昆，李彬，
申请(专利权)人：齐锦生，
类型：发明
国别省市：河北;13