制备(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的连续方法技术

本发明专利技术涉及在乙酸中由乳酸的水溶液和乙酸酐开始制备(S)-2-乙酰氧基丙酸的连续方法。(S)-2-乙酰氧基丙酸用于制备(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，一种对于制备碘帕醇必需的中间化合物，并且必须工业化生产具有高纯度和适合的品质，以用于生产按照药典要求的碘帕醇。因此，根据本发明专利技术的连续方法，还包括用亚硫酰氯将(S)-2-乙酰氧基丙酰氯化的步骤，以得到相应的(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，将它进一步蒸馏，以得到对于其用于制备非离子化碘化造影剂如碘帕醇合适的纯度特征。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于X射线碘化化合物的造影剂合成中的关键试剂的制备。 现有技术 碘帕醇（Merck索引，第十三版，2001年，5073号）（N，f -二-5-氨基]-2,4,6-三碘-1，3-苯二甲酰胺（见 下式）是通过X射线诊断调查中广泛使用的造影剂。 它的合成从八十年代起是已知的，并且公开在GB1472050中。从那时起，已经发展 了其制备用的替代方法，例如由5-硝基间苯二甲酸开始，适当地例如通过催化氢化的方法 还原成相应的氨基衍生物，且然后在苯环上碘化，以便形成相应的2,4,6-三碘衍生物。这 个物质，例如在亚硫酰氯的存在下，然后转化成相应的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的 二氯化物（参见，即：WO 96/037458、W0 96/037459、WO 96/016927e WO 96/036590)。 从5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸（I)的二氯化物及其变体（例如参见：TO 96/037460、US 5, 362, 905、WO 97/047590、WO 98/24757、WO 98/028259 和 WO 99/058494) 合成碘帕醇的方法可以示意性地表示如下： (I)在（S)-2-乙酰氧基丙酰氯（acetyloxypropionic acid chloride)的存在下 转化成相应的式（Π )化合物。如此制备的式（II)中间化合物，然后在2-氨基-1，3-丙二 醇（丝氨醇）存在下转化成式（III)的乙酰-碘帕醇。 最后，式（III)化合物水解，随后将所得产物纯化，提供分离的式（IV)的碘帕醇化 合物（欧洲药典6. 0版，01/2008 :1115)。 即使不同的方法变体已经公开并用于碘帕醇制备，对于所有合成通用的一种关键 试剂仍旧是（S)-2_乙酰氧基丙酰氯，其纯度对于实现最终产物的药典要求是决定性的。 这种试剂的制备例如公开在EP773925中，其中起始试剂是在乙酸中的乳酸钠，在 HCl和乙酸酐存在下进行；然后用亚硫酰氯氯化如此获得的（S)-2-乙酰氧基丙酸中间体， 以得到相应的氯化物。乳酸钠，可商购获得但是非常昂贵，首先必须通过加入氯化氢气体来 原位转化成乳酸，然后乙酰化。HCl的加入导致形成氯化钠，它必须通过机械手段（通常通 过过滤）来除去。这些步骤已经总结在EP2230227 (现有技术讨论）中。 现有技术还公开了（S)-2-乙酰氧基丙酸合成及其氯化的几种变体。例如，Zhang J.等，Fine and Specialty Chemicals，2011，6:26_29,公开了由乳酸开始，使用乙酰氯作 为乙酰化剂制备（S)-2-乙酰氧基丙酰氯。低的产率使得不能工业规模发展。 W02012/155676公开了从在甲苯中的乳酸（85% )合成（S)-2-乙酰氧基丙酸，在 作为催化剂的乙酸和硫酸存在下，该反应需要在回流下进行若干小时。 US2, 299, 595描述了在乙酸酐和乙酸存在下从乳酸（纯的或者以80%水溶液形 式）合成（S)-2-乙酰氧基丙酸的一些途径。在这些途径中，试剂被大量过量使用，即使当 使用例如HCl或H 2SO4酸催化剂和/或将有机溶剂加入至反应以除去水的时候。产率变化 非常大，并且无论如何都不超过80%。 US2004/0110974描述了从在乙酸中85 %乳酸与H2SO4W连续方式合成（S)-2-乙 酰氧基丙酸；然而，不存在乙酰化剂如乙酰氯或乙酸酐，乙酰化需要高的反应温度，这导致 形成二聚物和聚合副产物。 因此，这些途径大部分都相当低效地进行，并且有大量的试剂废弃物（waste)。事 实上，当在起始试剂中存在水时，即使以非常小的量，反应效率大大降低。此外，在现有技术 方法中，没有在起始反应中循环过量试剂。
技术实现思路
本专利技术涉及用于制备（S)-2-乙酰氧基丙酸的连续方法，其由乳酸的水溶液开始， 并且用乙酸酐在乙酸中进行乙酰化反应。进一步地，本专利技术包括乙酰氧基丙酸的氯化及其 纯化，以提供高质量（S)-2-乙酰氧基丙酰氯，供碘化X-射线造影剂的生产中使用。 因为商业化的乳酸在工业规模上通常以水溶液的形式可获得（通常以50%或 88-90%浓度出售），按照本方法的阶段a')，必须蒸馏出水并且用乙酸替代，以得到乳酸 在乙酸中的最终溶液。通过该步骤获得的乳酸的最终浓度是包含10 %至80重量％，并更优 选包含20%至60%。 步骤a)，其中用乙酸酐将乙酸中的乳酸乙酰化，提供（S)-2-乙酰氧基丙酸反应混 合物，按照步骤b)从中馏出乙酸和剩余的乙酸酐，以获得（S)-2-乙酰氧基丙酸。 在该方法中，优选在酸性催化剂存在下进行乳酸乙酰化，更优选多相催化剂 (heterogeneous catalyst)，选自由以下组成的组：布朗斯台德酸和路易斯酸。特别优选的 是选自由以下组成的组的酸性催化剂：酸性形式的磺酸树脂、沸石和蒙脱石。 按照优选实施方案，在步骤b)中的乙酸蒸馏在两步中发生。 该方法用于（S)-2-乙酰氧基丙酰氯的制备，因此包括2-乙酰氧基丙酸在亚硫酰 氯存在下的连续氯化及其蒸馏。用亚硫酰氯的氯化，发生在至少2、优选3个分离的/独立 的反应器中进行，各自具有自己的冷凝单元（condensation unit)，并且具有其自身的向反 应器的独立冷凝再循环系统，在所述反应器中发生氯化反应。【附图说明】 图L合成反应的方案 图2.氯化反应 图3.连续方法。包括步骤a' )-a)-b)-c)-d)的实施方案的方案。 图4.连续方法。在同一反应器中进行水蒸馏和乙酰化的实施方案的方案。 图5.连续方法。有优选的循环指示的实施方案的方案。 专利技术详述 本专利技术涉及用于制备（S)-2-乙酰氧基丙酸的连续方法，由乳酸水溶液开始，并且 在乙酸中用乙酸酐进行乙酰化反应。 就其而_，（S) _2_乙酰氧基丙酸是制备（S) _2_乙酰氧基丙酰氯用的原材料，一种 碘帕醇制备用的重要的中间产物。（S)-2-乙酰氧基丙酰氯必须以高纯度和合适的品质制 备，来按照药典要求生产碘帕醇。 根据本专利技术的连续方法，包含以下步骤： a')在乳酸溶液中用乙酸置换水，通过向蒸馏塔（distillatio column)进料商 业化水性乳酸溶液和乙酸物流（stream)进行，其中水馏出，以获得乳酸在乙酸中的最终溶 液； a)乳酸乙酰化，在反应器中进行，其中在乙酸酐存在下将乙酸中的乳酸乙酰化，以 获得（S)-2-乙酰氧基丙酸； b)从步骤a)中获得的包含在乙酸中的（S)-2_乙酰氧基丙酸的溶液蒸馏乙酸，以 提供（S)-2_乙酰氧基丙酸。这种蒸馏还除去过量的乙酸酐。 之前已经通过均相催化尝试了乳酸用乙酸酐的乙酰化，如在US 2, 399, 595中，其 中形成了大量乳酸的乙酰化二聚物（dymers)，这降低了产率，并且使得该方法从工业化观 点看没有兴趣。为了避免这个问题，已经使用乳酸钠作为起始试剂。 使用乳酸钠将二聚化作用最小化，但是形成了相应量的乙酸钠。通过加入HCl (例 如参见EP 773925)，形成了 NaCl沉淀，其必须通过机械手段除去，通常通过过滤，并且这个 副产物必须作为废弃物处理。 在本方法中避免了现有技术的缺点，其中通过将乙酸中的乳酸进料进行乙酰化反 应。在工业规模方法上，这本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备(S)‑2‑乙酰氧基丙酸用的连续方法，包括以下步骤：a′)从乳酸水溶液中蒸馏水，并且通过液相或蒸气相中的乙酸物流用乙酸替换，a)用乙酸酐将乙酸中的乳酸乙酰化，b)通过乙酸蒸馏，回收(S)‑2‑乙酰氧基丙酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·塞拉吉奥尼，P·德卢古，A·莫提亚罗，A·纳德伊，S·斯瓜塞罗，R·维拉蒂，C·F·威斯卡蒂，
申请(专利权)人：伯拉考成像股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT