用于治疗骨关节炎的作为聚蛋白聚糖酶抑制剂的取代羧酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物和特别是包含至少一种式(I)化合物的药物，其用于在治疗和/或预防触发中涉及ADAMTS5的生理学上和/或病理生理学上的状况，特别是用于治疗和/或预防骨关节炎、肝硬化、创伤性软骨损伤、疼痛、触摸痛或痛觉过敏。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗骨关节炎的作为聚蛋白聚糖酶抑制剂的取代羧酸 衍生物 本专利技术涉及式I化合物和特别是包含至少一种式I化合物的药物，其用于在治疗 和/或预防触发中涉及ADAMTS5的生理学上和/或病理生理学上的状况，特别是用于治疗 和/或预防骨关节炎、创伤性软骨损伤、疼痛、触摸痛或痛觉过敏。 专利技术背景 骨关节炎（OA)是发达国家最致残疾病之一。估计OA的流行在世界范围内是年龄超过 60岁的十分之一的男性和五分之一的女性。因此，该疾病占大量卫生保健费用，因此代表显 著社会经济负担。至今为止，没有获得疾病改善治疗。因此，重要的是当可能涉及总体关节 置换术时，当前治疗仍然是完全有症状的。 即使这对于健康体系非常重要，但OA的成因迄今为止一直不清楚，并且有效的预 防性措施一直仍然是遥远的目标。关节间隙减小（由关节软骨的破坏导致)与软骨下骨和骨 赘形成中的变化一起为该疾病的放射学特征。然而，对于患者，具有随后的功能损伤的疼痛 (负荷依赖性和夜行性静息痛)成为主要。这也迫使患者成为具有相应的次级疾病的社会孤 立。 根据非官方定义的术语骨关节炎是指"关节磨损"，其超出年龄的通常范围。成因 被认为是过度负荷(例如增加的体重)、出生时的或外伤的原因，例如关节错位、或由于骨病 导致的骨变形，例如骨质疏松症。骨关节炎可以同样由于另一疾病引发，所述另一疾病例如 为关节炎症(关节炎）（次级骨关节炎)、或伴随超负荷诱导的渗出（次级炎性反应）（活化骨 关节炎)。英美专家文献在骨关节炎（OA)(其中关节表面的损坏能够主要归因于负荷影响） 和关节炎（类风湿性关节炎，RA)(其中由于炎性组分导致的关节退行性病变变得重要）之 间区分。 大体上，骨关节炎还根据其成因区分。在之前存在的黑尿病的情况下，关节黑尿 病基于关节中尿黑酸增加的沉积。在血友病关节的情况下，定期关节内出血在血友病(血 友病关节）的情况下发生。关节尿酸由在健康软骨上的尿酸盐晶体(尿酸）的机械影响导致 (Pschyrembel W.等人：Klinisches fforterbuch, Verlag Walter de Gruyter & Co,第 253 版，1977)。 骨关节炎的经典成因为关节发育不良。使用臀部的实例，很清楚在生理学上臀部 位置的情况下具有最大机械应力的区域代表比发育不良臀部的情况下明显更大的区域。然 而，由作用在关节上的力导致的应力基本上独立于关节形状。它们基本上分布在主应力区 ±或。较大的压力因此在相对小区域的情况下比在较大区域的情况下更易发生。因此，在关节 软骨上的生物机械压力在发育不良臀部情况下比在生理学上臀部位置的情况下更大。这个 规则通常认为是在不同于理想解剖学形状的支撑关节中的关节炎变化发病率增加的原因。 如果损伤的后果导致过早磨损，则使用术语创伤后关节。正在讨论的次级关节病 或骨关节炎的其他成因为机械、炎症、代谢、化学（喹诺酮)、摄食、荷尔蒙、神经病学和遗传 原因。在大部分情况下，然而，提供的诊断为先天性关节病，医生对其释义为明显不存在因 果的疾病（H. I. Roach and S. Tilley, Bone and osteoarthritis、F. Bronner and M. C. Farach-Carson (编者），Verlag Springer,第 4卷，2007)。 骨关节炎的医学成因可以为例如旋转酶抑制剂类型的抗生素(氟喹诺酮，例如环 丙沙星、左氧氟沙星)。这些药物导致弱血管组织(透明关节软骨、腱组织)中镁离子的络合， 其具有发生在结缔组织的不可逆性损伤的结果。该损伤通常在儿童和青少年生长期更显 著。肌腱病和关节病是这类药物的已知副作用。在成人中，根据来自独立的药理学家和风湿 病学家的信息，这些抗生素导致透明关节软骨的加速的生理学上退化（Menschik M.等人， Antimicrob. Agents Chemother. 41，第 2562-2565 页，1997; Egerbacher M.等人， Arch. Toxicol. 73，第 557-563 页，2000; Chang H.等人，Scand. J. Infect. Dis. 28，第 641-643 页，1996; ChaslerieA.等人，Therapie 47，第 80 页，1992)。在关 节内结构的应力的情况下，通过降低骨密度，采用苯丙香豆素的延伸治疗也可能帮助关节。 除了年龄之外，骨关节病的已知危险因素为机械超负荷、（微）创伤、由固定机制的 丧失导致的关节失稳、和遗传因素。然而，发病和可能的介入都没得到完全的解释（Η. I. Roach and S. Tilley, Bone and osteoarthritis、F. Bronner and M. C. Farach-Carson (编者），Verlag Springer,第 4 卷，2007)。 在受骨关节炎影响的关节中，一氧化氮的含量在一些情况下增加。由于软骨组织 的高机械刺激已经观察到类似情况（Das P.等人，Journal of Orthopaedic Research 15，第87-93页，1997; Farrell A. J.等人，Annals of the Rheumatic Diseases 51， 第 1219-1222 页，1992; Fermor B.等人，Journal of Orthopaedic Research 19，第 729-737页，2001)，而适中的机械刺激倾向于具有阳性效果。因此机械力的作用因果地参 与骨关节炎的进展中（LiuX.等人，Biorheology 43，第183-190页，2006)。 大体上，骨关节炎疗法按照两个目的：首先在正常负荷下脱离疼痛，第二在关节中 防止机械限制或变化。这些目的不能通过疼痛治疗作为纯症状疗法途径长时间不能实现， 因为这不能阻止疾病的进展。如果实现后者，软骨损伤必须停止。由于成人患者中的关节 软骨不能再生，则治病因素例如关节发育不良或错位(其导致关节软骨上增加的点压力）的 消除另外是非常重要的。 最后，试图借助于药物预防或阻止软骨组织中的退化过程。 用于功能化状态的关键因素和因此关节软骨抵抗应力的阻力为细胞外基质，其主 要由胶原、蛋白聚糖和水构成。参与细胞外基质的退化的酶包括特别是金属蛋白酶、聚蛋白 聚糖酶和组织蛋白酶。 聚集蛋白聚糖（Aggrecan)为软骨的主要蛋白聚糖，并且由蛋白酶导致的核心蛋 白的分解是与滑动关节软骨损坏相关的关节障碍例如类风湿性关节炎和骨关节炎的早期 信号之一。导致软骨损伤的分解的该过程开始于软骨表面上的聚集蛋白聚糖的消失和胶原 II 型纤维的分解过程（Sandy J. D.等人，J. Clin. Invest. 89，1512-1516，1992; Lohmander L. S.等人，Arthritis Rheum. 36，1214 - 1222，1993) 〇 裂解Asn 341-Phe 342的MMP (基质金属蛋白酶）和裂解Glu 373-Ala 374的聚 蛋白聚糖酶称为参与该聚集蛋白聚糖的该分解的酶，并且两者都为在催化活性中心中具有 锌的金属蛋白酶。在19本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物,其中X   为CHR1或CR1R2, 其中R1和R2和与它们键合的C‑原子一起任选形成含有3至7个C‑原子的环烷基或杂环基，其中1至3个CH2‑基团任选被–O–, –S–, ‑SO‑,  –SO2–, –NR–, –OCO–, –NRCONR’–,  –NRCO–,  –NRSO2R’–, –COO–, –CONR– 或–CH=CH–替代并且其中1至11个H‑原子任选被F或Cl替代,D   为‑E‑G‑K或‑L,E, K   彼此独立地为饱和、不饱和或芳族烃环，其未被取代或被R1 或R2取代1至4次，或具有1至4个选自N、O和S的杂原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，其未被取代或被R1, R2, =S, =NR1或=O单‑、二‑或三取代,G   为单键,L   为‑E‑G‑K, 其中 E和K除了单键G之外通过含有1至3个C‑原子的另外的烷基连接基连接，其中一个CH2‑基团任选被–CR1R2–, –O–, –S–, ‑SO‑, –SO2–, –NR1–, –OCO–,  –NR1CONR2–, –NR1CO–, –NR1SO2R2–,–COO–, –CONR1–或–CH=CH–替代，Y   为H, R1或饱和、不饱和或芳族烃环，其未被取代或被R1取代1至4次，或具有1至4个选自N、O和S的杂原子的单环饱和、不饱和或芳族杂环，其未被取代或被R1, =S, =NR1或=O单‑、二‑或三取代,Q  为单键或含有1至10个C‑原子的线性、支化或单‑或二环烷基连接基，其中1至5个CH2‑基团任选被–CR3R4–, –S–, –SO–, –SO2–, –NR3–, –OCO–, –NR3CONR4–, –NR3CO–, –NR3SO2R4–, –COO–或–CONR3–替代并且其中1至20个H‑原子任选被F或Cl替代, 其中 R3和R4和与它们键合的原子任选形成含有3至7个C‑原子的环烷基或杂环基，其中1至3个CH2‑基团任选被–O–, –S–, –SO–, –SO2–, –NR–, –OCO–, –NRCONR’–, –NRCO–, –NRSO2R’–, –COO–或–CONR–和–CH=CH‑替代并且其中1至11个H‑原子任选被F或Cl替代,R1, R2, R3, R4  彼此独立地选自：Hal, E, OR, NRR’, SOR, SO2R, SO2NRR’, CN, COOR, CONRR’, NRCONR’R’’, NRSO2R’, NRCOR’, 含有1至10个C‑原子的线性或支化烷基，其未被取代或被=S, =NR, =O, E, OR, NRR’, SOR, SO2R, SO2NRR’, CN, COOR, CONRR’, NRCONR’R’’, NRSO2R’ 或NRCOR’单‑、二‑或三取代，其中1至3个CH2‑基团任选被–O–, –S–, –SO–, –SO2–, –NR–, –OCO–, –NRCONR’–, –NRCO–, –NRSO2R’–, –COO–, –CONR–, –C≡C–或–CH=CH–替代并且其中1至20个H‑原子任选被F或Cl替代，和含有3至7个C‑原子的环烷基或杂环基，其未被取代或被=S, =NR, =O, E, OR, NRR’, SOR, SO2R, SO2NRR’, CN, COOR, CONRR’, NRCONR’R’’, NRSO2R’或NRCOR’单‑、二‑或三取代，其中1至3个CH2‑基团任选被–O–, –S–, –SO–, –SO2–, –NR–, –OCO–, –NRCONR’–, –NRCO–,  – NRSO2R’–, –COO–, –CONR– 和–CH=CH‑替代并且其中1至11个H‑原子任选被F或Cl替代,R,R’   彼此独立地选自：H, Hal, E, R5, OR5, NR5, SO2R5, SO2NR5R6, CN, COOR5, CONR5R6, NR5CONR5R6, NR5SO2R6, NR5COR6, 含有1至10个C‑原子的线性或支化烷基，其未被取代或被=S, =NR5, =O, Hal, E, R5, OR5, NR5, SO2R5, SO2NR5R6, CN, COOR5, CONR5R6, NR5CONR5R6, NR5SO2R6或NR5COR6单‑、二‑或三取代，其中1至3个CH2‑基团任选被–O–, –S–, –SO–, –SO2–, –NR5–, –OCO–, –NR5CONR6–, –NR5CO–, – NR5SO2R6–, –COO–, –CONR5–, –C≡C–或–CH=CH–替代并且其中1至20个H‑原子任选被F或Cl替代，和含有3至7个C‑原子的环烷基或杂环基，其未被取代或被=S, =NR5, =O, Hal, E, ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M克莱因，S林德曼，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE