治疗杜兴氏肌营养不良的抗FLT-1抗体制造技术

本发明专利技术尤其提供用于治疗肌营养不良、特别是杜兴氏肌营养不良(DMD)的方法和组合物。在一些实施方案中，根据本发明专利技术的方法包括向罹患或易患DMD的个体施用有效量的抗Flt-1抗体或其抗原结合片段以使DMD的至少一种症状或特征在强度、严重性或频率方面得以降低，或延迟发作。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】治疗杜兴氏肌营养不良的抗FLT-1抗体 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年1月28日提交的美国临时申请序列号61/757, 571的权益，所 述美国临时申请的公开内容以引用的方式整体并入本文。 背景 杜兴氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD)是一种影响约 3, 600 分 之1的男孩的隐性X染色体关联形式的肌营养不良，其导致肌肉退化以及最终死亡。所述 病症是由位于人X染色体上的肌营养不良蛋白（dystrophin)基因的突变引起，所述基因编 码蛋白质肌营养不良蛋白，所述肌营养不良蛋白是肌肉组织内的一种对细胞膜的肌营养不 良蛋白聚糖复合物（DGC)提供结构稳定性的重要结构组分。肌营养不良蛋白连接内部细胞 质肌动蛋白微丝网状结构和细胞外基质，从而对肌肉纤维提供物理强度。因此，改变肌营养 不良蛋白或不存在肌营养不良蛋白会导致肌纤维膜功能异常。尽管两性均可携带突变，但 女性很少展现所述疾病的见于男孩中的典型临床特征。 目前，不存在用于DMD的已知治愈方法。已探宄若干治疗途径，包括基因疗法和施 用皮质类固醇。尽管这些治疗中的一些可延迟某些症状，但目前不存在用于DMD患者的满 意治疗选项。 专利技术概述 本专利技术尤其提供用于基于抗Flt-I抗体疗法来治疗肌营养不良、特别是杜兴氏肌 营养不良（DMD)和/或贝克尔肌营养不良（Becker Muscular Dystrophy)的改进方法和组 合物。如以下实施例中所述，本专利技术是部分地基于发现抗Flt-I抗体或其抗原结合片段可 抑制VEGF和其它配体结合Flt-I受体，由此增加可用于结合VEGF受体的VEGF和/或其它 配体的量。DMD症状的结构性和功能性改进得以增进。实际上，如实施例中所示，本专利技术者 已证明施用抗Flt-I抗体会改进DMD的动物模型中肌肉病变以及肌肉功能的量度。因此， 本专利技术提供用于治疗DMD的安全且有效的基于抗体的治疗剂。 在一些实施方案中，本专利技术提供治疗杜兴氏肌营养不良（DMD)的方法，其包括向 罹患或易患DMD的个体施用有效量的抗Flt-I抗体或其抗原结合片段以使DMD的至少一种 症状或特征在强度、严重性或频率方面得以降低，或延迟发作。 在一些实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片段经胃肠外施用。在一些实施 方案中，胃肠外施用选自静脉内、皮内、鞘内、吸入、经皮（局部）、眼内、肌肉内、皮下和/或 经粘膜施用。 在一些实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片段经口服施用。 在一些实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片段被递送至一种或多种选自横 纹肌（例如骨骼肌、心肌）的靶标组织。在一些实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片 段被递送至心脏。在一些实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片段被递送至骨骼肌。在 一些实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片段被递送至一种或多种选自表1的骨骼肌。 在一些实施方案中，横纹肌（例如骨骼肌）选自由三头肌、胫骨前肌、比目鱼肌、腓肠肌、二 头肌、斜方肌、三角肌、四头肌和膈肌组成的组。 在一些实施方案中，横纹肌选自由三头肌、胫骨前肌、比目鱼肌、腓肠肌、二头肌、 斜方肌、三角肌、四头肌和膈肌组成的组。 在一些实施方案中，抗Fit-ι抗体或其抗原结合片段每两月、每月、每三周、每两 周、每周、每日或以可变间隔施用。 在一些实施方案中，施用抗Flt-I抗体或其抗原结合片段会导致肌肉再生、纤维 化减少、肌肉强度增加、稳定性增加、灵活性增加、活动范围增加、耐力增加、易疲劳性降低、 血流增加、认知改进、肺功能改进和/或炎症抑制。 在一些实施方案中，施用抗Flt-I抗体或其抗原结合片段会降低至少一种DMD症 状的强度、严重性或频率或延迟其发作。在一些实施方案中，施用抗Flt-I抗体或其抗原 结合片段会降低至少一种DMD症状的强度、严重性或频率或延迟其发作，所述症状选自由 以下组成的组：肌肉萎缩、肌肉无力、肌肉脆弱、肌肉肥大、肌肉假性肥大、关节挛缩、骨骼变 形、心肌病、吞咽受损、肠和膀胱功能受损、肌肉缺血、认知损害、行为功能障碍、社交损害、 脊柱侧凸和呼吸功能受损。 在一些实施方案中，本专利技术提供特征在于能够抑制VEGF结合Flt-I受体的抗体或 其抗原结合片段。 在一些实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片段的特征在于在表面等离子体 共振（例如BIAC0RE)结合测定中，能够以大于10_ 9M、大于KTkK大于0. 5X KTkK大于 10-ηΜ、大于0· 5X 10-ηΜ、大于10-12Μ、或大于0· 5X KT12M的亲和力结合人Flt-1。 在一些实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片段的特征在于在用人Flt-I进 行的竞争测定中的IC 5tl低于ΙΟΟρΜ、低于10pM、或低于ΙρΜ。在一些实施方案中，抗Flt-I抗 体或其抗原结合片段的特征在于在竞争测定中，抑制VEGF结合人Flt-I的IC 5tl低于ΙΟΟρΜ、 低于10pM、或低于ΙρΜ。在一些实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片段的特征在于在 竞争测定中，抑制PLGF结合人Flt-I的IC 5tl低于100pM、低于10pM、或低于ΙρΜ。 在一些实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片段不结合VEGFR2 (Flk-I)和/ 或 VEGFR3(Flt-4)。 在一些实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片段结合小鼠或猴Flt-I。在一些 实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片段不结合小鼠或猴Flt-I。 在一些实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片段选自由IgG、F(ab'）2、F(ab) 2、 Fab '、Fab、ScFv、双链抗体、三链抗体和四链抗体组成的组。 在一些实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片段是IgG。在一些实施方案中， 抗Flt-I抗体或其抗原结合片段是IgGl。 在一些实施方案中，抗Flt-I抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体，并且在某些 实施方案中，是人源化单克隆抗体。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体含有人Fc区。在 一些实施方案中，Fc区含有一个或多个增强Fc区与FcRn受体之间的结合亲和力以使抗体 的体内半衰期得以延长的突变。在一些实施方案中，Fc区在一个或多个对应于人IgGl的 Thr 250、Met 252、Ser 254、Thr 256、Thr 307、Glu 380、Met 428、His 433 和 / 或Asn 434 的位置处含有一个或多个突变。 在一些实施方案中，本专利技术提供一种包含抗Flt-I抗体或其抗原结合片段以及药 学上可接受的载体的药物组合物。 如本申请中所用，术语"约"和"近似"用作等效语。与或不与约/近似一起用于 本申请中的任何数字都意图涵盖由相关领域普通技术人员所了解的任何正常波动。 本专利技术的其它特征、目标和优势在以下详细描述中显而易知。然而，应了解尽管指 示本专利技术的实施方案，但详细描述是通过仅仅说明而非限制的方式给出。在本专利技术的范围 内的各种变化和修改将根据详细描述而变得为本领域技术人员显而易知。 附图简述 图1显示说明用可溶性人Flt-I抗原免疫的小鼠的抗可溶性人Flt-I抗血清滴度 的示例性结果本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗杜兴氏肌营养不良(DMD)的方法，其包括向罹患或易患DMD的个体施用有效量的抗Flt‑1抗体或其抗原结合片段以使DMD的至少一种症状或特征在强度、严重性或频率方面得以降低，或延迟发作。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·约西亚，T·M·卢比，A·朝仓，D·基夫，L·查纳斯，
申请(专利权)人：夏尔人类遗传性治疗公司，明尼苏达大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US