本发明专利技术提供一种不具有耐药性、协同作用明显的用于肺癌的活性物质，其具体属于药物技术领域。本发明专利技术的药物活性成分包括苦鬼臼毒和厄洛替尼，其中苦鬼臼毒和厄洛替尼的重量份比为1︰36~1︰1.0。本发明专利技术通过细胞水平及裸鼠移植瘤实验得知：苦鬼臼毒和厄洛替尼联用能有效抑制耐药细胞及耐药裸鼠移植瘤的生长，抑制IGF1R信号通路，进而阻止或延迟厄洛替尼的耐药性。本发明专利技术还提供了苦鬼臼毒和厄洛替尼联合使用在人肺癌疾病中的应用。苦鬼臼毒和厄洛替尼联合使用后，耐药性低，且无任何生理毒性，进而具有明显的经济价值和社会效益。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】-种用于肺癌的药物组合物
本申请涉及一种用于肺癌的药物组合物，具体地涉及苦鬼白毒和厄洛替尼联合使 用在在人肺癌疾病中的应用，其属于药物化学
技术介绍
肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。 近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率 均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。肺癌的病因至今尚 不完全明确，大量资料表明，长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系。已有的研宄证 明：长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10~20倍，开始吸烟的年龄越小，患肺癌的 几率越高。此外，吸烟不仅直接影响本人的身体健康，还对周围人群的健康产生不良影响， 导致被动吸烟者肺癌患病率明显增加。城市居民肺癌的发病率比农村高，这可能与城市大 气污染和烟尘中含有致癌物质有关。因此应该提倡不吸烟，并加强城市环境卫生工作。 肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，也是目前对人类健康与生命构成威胁最大的 恶性肿瘤。在许多国家，肺癌是首位癌症致死原因，给患者及家庭造成了极大痛苦。肺癌由 遗传和环境等诸多因素相互作用所致，其发展是一个多步骤过程，涉及大量基因结构和表 达调控的改变。 PPP(苦鬼臼毒）作为靶向IGF1R的小分子抑制剂，研宄发现能增加肺癌细胞放疗 敏感性，II期临床试验表明其联合化疗较单独化疗病人的生存期显著延长，其中78%的鳞 癌及57%的腺癌患者从中获益。PPP现已进入III期临床试验，但目前研宄仅局限于其是否能 增加肺癌放化疗敏感性方面，PPP是否能逆转肺腺癌EGFR-TKI耐药目前尚未见报道。 最新研宄发现肺癌中EGFR及IGF1R信号通路相互作用，且是通过Ras/Raf/MAPK 途径来实现其协同作用的。转移性结肠癌患者对于EGFR单抗（西妥昔单抗）的疗效，在 IGF1R高表达者中较好。Y.J.Choi等发现在EGFR-TKI原发性耐药肺癌细胞株H1650中， IGF1R小分子酪氨酸激酶抑制剂a-IR3及AG1024能增加吉非替尼抗肿瘤细胞增殖及促凋 亡作用，并能下调磷酸化Akt，提示其能拮抗EGFR-TKI原发性耐药。 伴随着分子生物学、基因组学的不断发展，特别是系统生物学的出现，人们提出了 多组分药物的概念。多组分药物是一种给药方案，区别在于只包含一个化合物的单靶点药 物，其包含多种具有协同药理学作用的化合物，能同时对多个靶点进行干扰，使总效应大于 各单效应之和，以达到最佳的治疗效果。与单组分抗癌药物相比，多组分抗癌药物在治疗时 会产生协同效应，使得总效应大于各单效应之和，进而具有增强药效的特点。此外，多组分 药物还具有降低药物毒性和不易引起耐药性的优势。 肺癌的靶向治疗在综合治疗中占据重要部分，厄洛替尼作为EGFR小分子酪氨酸 激酶抑制剂，因其有口服简便、副作用小、易于被患者接受而临床应用广泛。目前研宄的 肺癌生物标志非常多，如：EGFR、VEGFR、PDGFR、C-KIT、PI3K、RAS/RAF/MEK/ERK、mTOF、COX、IGF1R或PKC等。针对这些基因的靶向治疗在临床治疗中显示出了强大的优势，大大提高了 患者的生活质量及总生存期。其中靶向EGFR药物如吉非替尼、厄洛替尼等在肺腺癌治疗中 最为成功。但是研宄显示50%的肺腺癌患者经过EGFR-TKI治疗有效6-12个月后出现获得 性耐药。其耐药原因有很多，主要概括为以下几方面：（1)EGFR基因突变或靶点缺失，常常 与第二位点I790M突变相关；（2)Met扩增；（3)胞内EGFR下游信号蛋白激活；（4)绕开EGFR 通路的其他TK受体的活化，如IGF1R、VEGFR、TOGFR等；（5)肿瘤诱导的血管生成。其中有 部分耐药机制尚未被完全阐明。因此有必要针对这些耐药原因寻找突破，阐明其机制，并积 极寻找新的分子靶向治疗药物来阻止或延迟其耐药。在此，我们选用厄洛替尼诱导建立耐 药株，建立其相应的耐药移植瘤裸鼠模型，寻找PPP对厄洛替尼耐药裸鼠移植瘤生长的影 响，进而提供一种药效好、耐药性低的抗肺肿瘤的药物。
技术实现思路
本专利技术提供一种不具有耐药性、协同作用明显的肺癌活性物质。 本专利技术所提供的一种具有抗癌活性的活性物质，其由PPP和厄洛替尼组成。 具体地，上述抗肺癌活性成分中PPP和厄洛替尼的重量份比为1 : 36~1 : 1.0。 进一步地，上述抗肺癌活性成分中PPP和厄洛替尼的重量份优选比为1 : 25~1 : 4〇 具体地，上述抗肺癌活性成分中PPP和厄洛替尼的重量份比为1 : 16~1 : 10。 本专利技术还提供了上述PPP和厄洛替尼在肺癌疾病中的应用。 上述PPP(Picropodophyllotoxin)即为苦鬼白毒素。苦鬼白毒素是小檗科植物八 角莲Dysosmaversipellis(Hance. )M.Cheng的根莖，其系统命名法为：（51?，533,831?，91?)-5, 8, 8a, 9-Tetrahydr〇-9-hydroxy-5-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl)furonaph tho-1，3-dioxol_6(5aH)_one〇膜岛素样生长因子受体 1 (Insulin-likegrowthfactorreceptor1，IGF1R)作 为EGFR的旁路通道，是酪氨酸激酶家族的一员，目前研宄显示已在许多恶性肿瘤如肺癌， 乳腺癌，肝癌，大肠癌，前列腺癌等组织中均表达上调，与肿瘤的恶性转化、增殖、浸润、转移 系密切，还能与其他细胞因子相互作用促进肿瘤的发展。IGF1R定位于15q26染色体，DNA全 长约100kb，21个外显子，为单核基因，编码1367个氨基酸前体蛋白，属于受体酪氨酸激酶 (RTK)成员。它是一个跨膜受体，在各种类型细胞上均有表达。IGF-IR整体结构包括3个 部分：细胞外；跨膜区；酪氨酸蛋白激酶区（即胞浆区），是一种糖蛋白异四聚体，由两个a 亚基（配体结合区，707个氨基酸）及两个0亚基（跨膜及胞内区，626个氨基酸）组成。 其通过与IGF-II结合从而发挥作用。IGF-II与IGF1R的胞外域结合后引起跨膜0亚基结 构的改变，0亚基内酪氨酸激酶即被激活产生自身磷酸化，使下游底物如胰岛素受体底物 (Insulinereceptorsubstrates,IRS)、Src同源胶原（Srchomologycollagen,She)等 发生磷酸化作用，从而启动磷醋酰肌醇-3激酶（Phosphatidylinositol3kinase,PI3K)/ 蛋白激酶B(ProteinkinaseB,PKB)或Ras/促分裂原活化蛋白激酶（Mitogenactivated proteinkinase，MAPK)信号通路，将细胞生长增殖信号持续传至细胞核，使细胞周期调节 失控，加速细胞从G1期进入S期，促进有丝分裂、细胞表型恶性转化、抗凋亡和诱导血管内 皮生长因子（Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)表达等，促进肿瘤的发生发 展。IGF1R作为酪氨酸激酶家族的一员，目前已证实其通过其信号转导途径在肺癌的 发生、发展中起重要作用。抑制IGF-IR的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于肺癌的药物组合物，其特征在于：药物组合物的活性成分为PPP和厄洛替尼。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：钱静，刘贤称，顾红梅，姚宁华，
申请(专利权)人：南通大学附属医院，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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